概述/性質(zhì)

奧拉帕尼是一種化療藥物，用于治療具有特定突變和既往化療史患者的復(fù)發(fā)性或晚期卵巢癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌。奧拉帕尼以口服片劑的形式以Lynparza 品牌銷(xiāo)售，最初被指定為用于治療復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的成年患者的維持療法或單一療法[1-3]。

圖1. 奧拉帕尼片

用途

卵巢癌，其中藥物用于 [a] 復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成年患者的維持治療，這些患者對(duì)鉑類(lèi)化療完全或部分反應(yīng)，或 [b]治療已接受三種或更多先前化療線治療的有害或疑似有害生殖系 BRCA 突變 (gBRCAm) 晚期卵巢癌成人患者[4]。

乳腺癌，其中該藥物旨在用于患有有害或疑似有害 gBRCAm、人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體 2 (HER2) 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者，這些患者以前曾在新輔助、輔助或轉(zhuǎn)移環(huán)境中接受過(guò)化療。激素受體 (HR) 陽(yáng)性乳腺癌患者應(yīng)接受過(guò)既往內(nèi)分泌治療，或被認(rèn)為不適合進(jìn)行內(nèi)分泌治療[4]。

作用機(jī)理

奧拉帕尼是一種聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 酶抑制劑，包括 PARP1、PARP2 和 PARP3[1-3]。PARP 酶參與正常的細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，如 DNA 轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和 DNA 修復(fù)。 奧拉帕尼已被證明在體外抑制選定腫瘤細(xì)胞系的生長(zhǎng)，并減少人類(lèi)癌癥小鼠異種移植模型中的腫瘤生長(zhǎng)[1-3]，無(wú)論是作為單一療法還是在鉑類(lèi)化療后。在 BRCA 缺陷的細(xì)胞系和小鼠腫瘤模型中，觀察到使用奧拉帕尼治療后細(xì)胞毒性和抗腫瘤活性增加。體外研究表明，奧拉帕尼誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性可能涉及抑制 PARP 酶活性和增加 PARP-DNA 復(fù)合物的形成，導(dǎo)致細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞死亡[1-3]。

制備

亞磷酸二甲酯和鄰羧基苯甲醛反應(yīng),生成(3氧代1,3二氫異苯并呋喃1基)磷酸二甲酯;(3氧代1,3二氫異苯并呋喃1基)磷酸二甲酯與2氟5甲?；郊姿岱磻?yīng),生成2氟5[(4氧代3,4二氫二氮雜萘1基)甲基]苯甲酸;2氟5[(4氧代3,4二氫二氮雜萘1基)甲基]苯甲酸與草酰氯反應(yīng),生成2氟5[(4氧代3,4二氫二氮雜萘1基)甲基]苯甲酰氯;2氟5[(4氧代3,4二氫二氮雜萘1基)甲基]苯甲酰氯與哌嗪環(huán)丙基酮反應(yīng),生成奧拉帕尼.原料易得,操作后處理簡(jiǎn)單,其各步反應(yīng)條件溫和,總收率達(dá)到93%[5].

副作用

臨床試驗(yàn)期間報(bào)告的最常見(jiàn)的副作用包括咳嗽、便秘、味覺(jué)障礙、外周癥狀、背痛、頭暈、頭痛、尿路感染、呼吸困難和皮疹[4]。

參考文獻(xiàn)

[1] Frampton JE: Olaparib: a review of its use as maintenance therapy in patients with ovarian cancer. BioDrugs. 2015 Apr;29(2):143-50.

[2] Heo Y A, Dhillon S. Olaparib Tablet: A Review in Ovarian Cancer Maintenance Therapy[J]. Targeted Oncology, 2018, 13(Suppl 2).

[3] Hay T, Matthews JR, Pietzka L, et al. Poly(ADP-ribose) polymerase-1 inhibitor treatment regresses autochthonous Brca2/p53-mutant mammary tumors in vivo and delays tumor relapse in combination with carboplatin. Cancer Res. 2009 May 1;69(9):3850-5.

[4] FDA Approves Olaparib as Frontline Maintenance Therapy in Ovarian Cancer

[5] 蔡進(jìn), 任敬慧, 胡心怡,等. 奧拉帕尼的合成方法:, CN110790710A[P]. 2020.