【背景及概述】^[1][2]

根據(jù)國(guó)際癌癥研究中心統(tǒng)計(jì)，全球每年卵巢癌發(fā)病約20 萬(wàn)例次，占女性惡性腫瘤近13.3%。其中，英國(guó)每年有7 000 例婦女患卵巢癌，死亡4 200 例；而美國(guó)每年有22 500 例，死亡14000 例。奧拉帕尼化學(xué)名為1-( 環(huán)丙甲?；? -4-［5-［( 3，4-二氫-4-氧代-1-酞嗪基) 甲基］-2-氟苯甲酰］哌嗪。該藥由英國(guó)生物技術(shù)制藥公司( KuDOS Pharmaceuticals)創(chuàng)制，后經(jīng)美國(guó)阿斯利康( AstraZeneca) 公司收購(gòu)后繼續(xù)研制開(kāi)發(fā)，先后獲得歐盟醫(yī)藥局( EMA) 和美國(guó)食品藥品管理局( FDA) 優(yōu)先審查資格，分別于2014 年12月18 日和2014 年12 月19 日在歐洲和美國(guó)被批準(zhǔn)上市。商品名LynparzaTM，用于治療婦女與卵巢癌BRCA基因缺陷相關(guān)的晚期卵巢癌。奧拉帕尼在美國(guó)和歐盟已被批準(zhǔn)以膠囊劑上市，主要適應(yīng)證是治療BRCA 基因突變的陽(yáng)性卵巢癌。片劑將在全球，包括美國(guó)、歐盟、澳大利亞、巴西、加拿大、以色列、日本、俄羅斯和韓國(guó)等開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步確證奧拉帕尼的臨床療效，并計(jì)劃擴(kuò)大適應(yīng)證，用于乳腺癌、胃癌和胰腺癌。該產(chǎn)品尚未在中國(guó)申請(qǐng)進(jìn)口，也未檢索到國(guó)內(nèi)有企業(yè)申報(bào)臨床試驗(yàn)。

【藥理作用】^[1]

奧拉帕尼是全新的口服聚二磷酸腺苷核糖聚合酶［PARP］抑制藥，PARP 包括3 種蛋白家族中最重要的成員：PARP1、PARP2 和PARP3。PARP 酶涉及正常細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡，如DNA 轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和DNA 修復(fù)。奧拉帕尼體外試驗(yàn)結(jié)果表明，單藥治療或以鉑類為基礎(chǔ)的化學(xué)藥物治療后的用藥，顯示出抑制所選擇的腫瘤細(xì)胞株的生長(zhǎng)和降低人體癌癥小鼠異種移植模型的腫瘤生長(zhǎng)。用奧拉帕尼治療后，增加有卵巢癌BRCA 缺陷小鼠腫瘤模型細(xì)胞株細(xì)胞毒性和抗腫瘤活性。體外試驗(yàn)研究也顯示奧拉帕尼誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，可能與PARP 酶活性的抑制和PARP-DNA 復(fù)合物形成的增加，導(dǎo)致細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡破壞和細(xì)胞死亡有關(guān)

【藥代動(dòng)力學(xué)^[1]

1.  吸收

奧拉帕尼口服吸收迅速，血藥濃度在1～3 h 后達(dá)到峰值，多次服藥無(wú)明顯積蓄，每天2 次，積蓄比值為1.4～1.5，在3～4 d 達(dá)到穩(wěn)態(tài)。有限的數(shù)據(jù)表明，在100～400 mg 劑量范圍內(nèi)，全身接觸奧拉帕尼的AUC 低于劑量范圍，與劑量增加不成正比，其藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)是可變的。進(jìn)食高脂肪餐時(shí)服藥，藥物吸收的達(dá)峰時(shí)間( tmax) 延遲2 h，但奧拉帕尼的吸收變化不明顯，AUC 的均數(shù)約增加20%。

2.  分布

單次口服奧拉帕尼400 mg，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積為( 167 ± 196) L?？诜?00 mg，每天2 次，其血漿藥物濃度在體外的蛋白結(jié)合率接近82%。

 3. 代謝

體外試驗(yàn)顯示CYP3A4 是奧拉帕尼主要代謝酶。女性患者口服14C-奧拉帕尼，未變化的原形藥占血漿循環(huán)中放射性的70%。尿和糞中分別占15% 和6%，為被廣泛地代謝的放射性原形藥，并經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)，再生成葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合物。

4.  排泄

單次口服奧拉帕尼400 mg，血漿終末半衰期( 11.9 ± 4.8) h，表觀血漿清除率( 8.6 ± 7.1) L/h。單次口服14C-奧拉帕尼后，收集7 d 尿和糞，放射性物質(zhì)回收86%。其中，通過(guò)尿和糞代謝物排泄分別占44%和42%。有輕度腎受損患者( n = 14，CLcr = 50～80 mL/min ) 服用奧拉帕尼與腎功能正?；颊? n = 8，CLcr ＞ 80mL/min) 比較，AUC 和Cmax均數(shù)分別增加1.5和1.2倍； 尚沒(méi)有CLcr ＜50 mL/min或正在進(jìn)行腎透析患者的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

【適應(yīng)癥^[1]

奧拉帕尼作為單一藥物治療，適用于有害的或被懷疑有害的生殖系突變的BRCA 的晚期卵巢癌，且曾被3種或更多化療藥治療過(guò)的患者。

【規(guī)格及用法用量】^[1]

奧拉帕尼為白色、不透明硬膠囊劑，每粒含50 mg。推薦劑量為400 mg( 8 粒) ，bid，應(yīng)吞服完整膠囊，不能咀嚼、溶解或打開(kāi)膠囊服用。連續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或不能耐受不良反應(yīng)。若漏服一次，應(yīng)指導(dǎo)患者在下一次服藥時(shí)間繼續(xù)服用，不可追加或補(bǔ)服額外的劑量。

【不良反應(yīng)】^[1]

有g(shù)BRCAm突變的晚期卵巢癌患者300 例，給予奧拉帕尼400 mg，bid，單藥治療。其中，223 例患者之前曾接受≥3 組藥物化療。共有40% 患者因不良反應(yīng)而中斷服藥，4% 患者需減小劑量，7 % 患者終止治療。8例患者( 3.6%) 因不良反應(yīng)死亡，其中2 例發(fā)生與藥物不良反應(yīng)有關(guān)的急性白血病，其他6 例死因分別為慢性阻塞性肺疾病、腦血管意外、小腸穿孔、肺栓塞、膿毒血癥和手術(shù)縫合破裂。在采用無(wú)對(duì)照組進(jìn)行單藥的臨床試驗(yàn)研究中對(duì)奧拉帕尼的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。6 項(xiàng)臨床研究累計(jì)223 例，接觸奧拉帕尼中位數(shù)為158 d，不良反應(yīng)發(fā)生率≥20%，屬于1~4 級(jí)和3~4 級(jí)不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)如下： 貧血分別為34%和18%； 腹痛與不適為43%和8%； 食欲減退為22%和1%； 惡心為64%和3%； 嘔吐為43%和4%；腹瀉為31%和1%； 消化不良為25%和0%。疲乏與虛弱為66%和8%。鼻咽炎與上呼吸道感染為26 和0%；關(guān)節(jié)痛與肌肉骨骼疼痛為21% 和0%。肌痛為22% 和0%。此外，不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)發(fā)生率在10%~＜20%還包括咳嗽、便秘、味覺(jué)障礙、肢端水腫、背痛、眩暈、頭痛、泌尿道感染、呼吸急促和皮疹等。發(fā)生率在1% ～＜ 10%的臨床表現(xiàn)有焦慮、抑郁、失眠、尿痛、尿失禁、外陰陰道疾病、皮膚干燥和濕疹、瘙癢、高血壓、靜脈血栓( 包括肺栓塞) 和潮熱等。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)異?；颊?ge;0%，屬于1~4 級(jí)和3~4 級(jí)的結(jié)果如下： 血紅蛋白減少分別為90% 和15%； 中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)減少為25%和7%； 血小板減少為30% 和3%； 淋巴細(xì)胞減少為56% 和17%； 紅細(xì)胞體積均數(shù)升高為57% 和無(wú)數(shù)據(jù)；肌酐增加為30% 和2%。此外，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)異常值在1%~＜ 10%有低鎂血癥、高血糖等。

【注意事項(xiàng)】^[1]

1. 不良反應(yīng)調(diào)整劑量：藥物引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)可考慮中斷治療或減小劑量，改為200 mg( 4 粒) ，bid，每日總劑量400 mg； 如需要進(jìn)一步減小劑量，可服用100mg( 2 粒) ，bid，每日總量200 mg。

2. 同時(shí)服用CYP3A 抑制藥應(yīng)調(diào)整劑量應(yīng)避免同時(shí)服用強(qiáng)和中度CYP3A 抑制藥，盡量考慮選擇其他作用較弱CYP3A 抑制藥。如不能避免，在同時(shí)服強(qiáng)

CYP3A 抑制藥時(shí)的劑量可減至150 mg，bid；如與中度CYP3A 抑制藥同時(shí)服用時(shí)，劑量可改為200 mg，bid。

3. 出現(xiàn)骨髓增生異常綜合征( MDS) 或急性髓系白血病( AML) 在一項(xiàng)無(wú)對(duì)照、單用奧拉帕尼治療生殖系有害的或懷疑有害的BRCA 基因突變( gBRCAm) 的晚期卵巢癌患者的臨床試驗(yàn)中，納入患者298 例，觀察到有6 例( 2.0%) 被確診患有MDS /AML； 在另一項(xiàng)隨機(jī)、安慰藥對(duì)照臨床試驗(yàn)中，晚期卵巢癌患者經(jīng)奧拉帕尼治療后，MDS /AML 發(fā)生率為2.2%( 3 /136) ； 用奧拉帕尼治療晚期卵巢癌患者總例數(shù)為2 618 例，發(fā)生22 例MDS /AML( 0.84%) 。在出現(xiàn)MDS /AML 的病例中，有77.3%( 17 /22) 為致命性的。用奧拉帕尼治療出現(xiàn)繼發(fā)性MDS 或與治療相關(guān)的AML 的時(shí)間在＜ 6 個(gè)月至＞ 2 年之間。所有患者之前曾用鉑化療藥和其他損傷DNA 藥。在治療前和開(kāi)始治療后的每個(gè)月都應(yīng)測(cè)試全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，直至患者以前癌癥化療不良反應(yīng)在通用標(biāo)準(zhǔn)的級(jí)別( CTCAE) ≤1，所引起的血液學(xué)毒性已經(jīng)恢復(fù)之前，不能服用奧拉帕尼。因長(zhǎng)時(shí)間存在血液學(xué)毒性而中斷服藥的患者，應(yīng)每周測(cè)試全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，直至完全恢復(fù)，如果4周后不能達(dá)到CTCAE≤1，請(qǐng)血液病學(xué)專家進(jìn)一步診斷，包括骨髓分析和血樣細(xì)胞遺傳學(xué)，如確診是MDS /AML，應(yīng)終止治療。

4. 并發(fā)肺炎奧拉帕尼治療后有＜ 1% 患者并發(fā)肺炎，包括致命性病例。如患者出現(xiàn)新的或惡化的呼吸系統(tǒng)癥狀，如呼吸困難、發(fā)熱、咳嗽、喘息或有影像異常等，應(yīng)中斷治療并盡快診斷，如確診是肺炎，應(yīng)終止治療。

【藥物相互作用】^[2]

1. 奧拉帕尼與伊曲康唑（CYP3A的強(qiáng)抑制劑）合用，奧拉帕尼的AUC和Cmax分別增加了2.6倍和1.4倍。

2. 模合用適量的氟康唑（CYP3A抑制劑）可以分別提高奧拉帕尼AUC 2倍和Cmax1.1倍。

3. 奧拉帕尼與利福平（CYP3A誘導(dǎo)劑）合用，奧拉帕尼的AUC和Cmax分別降低了87％和71％。

4. 依法韋侖（CYP3A誘導(dǎo)劑）可能會(huì)降低奧拉帕尼的AUC50％ ～60％，降低Cmax20％～30％。

【特殊人群用藥】^[1]　

尚不清楚奧拉帕尼是否會(huì)進(jìn)入人乳汁，考慮到許多藥物都會(huì)進(jìn)入人乳汁中，奧拉帕尼對(duì)乳嬰幼兒有潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，是否終止藥物治療或停止授乳，應(yīng)充分權(quán)衡藥物治療對(duì)母親的重要性和對(duì)受乳嬰幼兒發(fā)育的利弊。

【制備】 

以鄰羧基苯甲醛為原料，先后與亞磷酸二甲酯反應(yīng)和2-氟-5-甲?；诫娣磻?yīng)生成中間體2-氟-5-(3-氧代-3H-異苯并呋喃-1-基亞甲基)苯腈(III)，該中間體在堿性條件下氰基水解成羧基，并水合肼進(jìn)行環(huán)合得到中間體2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氫酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸(IV)，最后與1-環(huán)丙甲酰基哌嗪在O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)，N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)作用下得到奧拉帕尼(I)。

【主要參考資料】

[1] 唐躍年, 金樑, 孫朝榮. 治療遺傳性卵巢癌的新藥--奧拉帕尼[J]. 藥學(xué)實(shí)踐雜志, 2015, 33(4): 373-375.

[2] 陳本川. 治療晚期卵巢癌新藥——奧拉帕尼 (olaparib)[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2015, 34(6): 846-846.

[3 王立強(qiáng)；邱飛；岳海濤. 一種奧拉帕尼及其類似物的制備方法. CN201510651102.4，申請(qǐng)日2015-09-29