【背景及概述】[1][2]
注意缺陷障礙ADHD是一類(lèi)常見(jiàn)的兒童和青少年行為疾病，主要以注意障礙、多動(dòng)和沖動(dòng)為臨床表現(xiàn)在美國(guó)大約有3% -or % 的兒童和1% -6% 的成年人患有ADHD。本病是由多種生物因素、心理因素及社會(huì)因素單、獨(dú)或/和協(xié)同作用所造成的一種綜合征。目前，刺激性藥物如利他林、匹莫林和D-安非他明是ADHD 的標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療藥物，其主要治療機(jī)制是增加大腦額葉前皮質(zhì)部分的多巴胺含量。刺激性藥物是有效和安全的，但有些患者對(duì)刺激性藥物沒(méi)有回應(yīng)或者不能耐受： 同時(shí)，刺激性藥物受到嚴(yán)格的管理，而獲得比較困難，所以，、對(duì)其他治療方法藥物學(xué)家一直有相當(dāng)大的興趣。但是，一直以來(lái)還沒(méi)有非刺激性藥物在兒童DADH 的治療中被核準(zhǔn)。除刺激性藥物外，其他還有精神心理干預(yù)療法。直到禮來(lái)制藥公司開(kāi)發(fā)的商品鹽酸托莫西汀才獲得了美國(guó)食品藥品管理局的批準(zhǔn)。
托莫西汀(atomox etine)，商品名擇思達(dá)(Strattera)，是個(gè)用于治療注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)的非興奮性藥物，目前已經(jīng)在美國(guó)、澳大利亞、加拿大、英國(guó)、中國(guó)等多個(gè)國(guó)家上市并應(yīng)用。托莫西汀化學(xué)名稱(chēng)是N-甲基-3-苯基-3-(O-甲苯氧基)-丙胺鹽酸鹽，分子式是C17H21NO · HCl ，分子量為291.82 ，托莫西汀是種高度選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)，高度選擇性與神經(jīng)突觸前膜上的去甲腎上腺素NE)再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合，抑制NE 再攝取，與其他神經(jīng)遞質(zhì)親和力極低。其作用是提高突觸間隙中的NE 濃度，增加NE 的正相傳輸，同時(shí)提高前額葉皮質(zhì)的多巴胺(DA)水平，它不會(huì)增加伏膈核部位的DA 活動(dòng)而不會(huì)導(dǎo)致濫用或成癮現(xiàn)象，同時(shí)不增加紋狀體部位的DA活動(dòng)而不會(huì)誘導(dǎo)抽動(dòng)癥狀或增加運(yùn)動(dòng)障礙。同時(shí)，它可以間接地增加前額葉皮質(zhì)的DA 活動(dòng)而有可能改善患者的認(rèn)知功能。
【藥理作用】[3]
鹽酸托莫西汀治療小兒多動(dòng)癥的準(zhǔn)確機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為本品的治療作用與其他選擇性抑制突觸前胺泵對(duì)去甲腎上腺素的再攝取效應(yīng)有關(guān)，能增強(qiáng)去甲腎上腺素的翻轉(zhuǎn)效應(yīng)，從而改善小兒多動(dòng)癥的癥狀，間接促進(jìn)認(rèn)識(shí)的完成及注意力的集中。
【藥代動(dòng)力學(xué)[1]
口服給藥后快速吸收、幾乎完全吸收，受食物影響小，可以空腹或和食物一起服用。服藥后1 ～ 2 h 到到血漿峰濃度(Cmax)，分布容積大約為0.85 L/ kg ，標(biāo)準(zhǔn)化體重后，不同體重的患者分布容積相似，98 %的托莫西汀與血漿蛋白(主要是白蛋白)結(jié)合。
托莫西汀在體內(nèi)通過(guò)細(xì)胞色素P450 酶系統(tǒng)尤其是CYP-2D6 進(jìn)行代謝，多數(shù)人的P450(C YP)2D6 酶為正常代謝型，其患者以正常速度經(jīng)C YP2D6 代謝，患者的半衰期為5 .2 h ，廓清時(shí)間短，有效血藥濃度較低：只有5%～10%的北美和1.7%的中國(guó)人表現(xiàn)為慢代謝型，其患者以較慢的速度經(jīng)幾種CYP450 酶代謝，患者的半衰期為21 .6 h ，可以出現(xiàn)較正常代謝型高出2～3 倍的峰濃度，多劑量用藥可能會(huì)造成慢代謝型患者體內(nèi)藥物積蓄。對(duì)589 例(559 例為正常代謝型，30 例為慢代謝型)6～18 歲的ADHD 患兒使用托莫西汀進(jìn)行治療，與正常代謝型患者相比，慢代謝型患者的癥狀改善較好，心率、舒張壓和體重輕度增加。代謝產(chǎn)物為4-羥托莫西汀和N-去甲托莫西汀，80 %以上的代謝產(chǎn)物從尿中排泄，17 %從糞便中排泄，3 %以原形排泄。對(duì)兒童的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，校正體重后，6 歲及以上兒童中，托莫西汀的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與成人相似。而6 歲以下兒童以及老年人中托莫西汀的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)尚未進(jìn)行研究。
【適應(yīng)癥[3]
用于兒童及青少年的多動(dòng)癥治療
【規(guī)格】[3]
膠囊劑：10mg：18mg：25mg：40mg
【用法用量】[3]
口服。一日0.5～1.2mg/kg，可早餐前或后一次性給藥，也可以早晚分兩次給藥。
【不良反應(yīng)】[1]
托莫西汀的副作用少，多數(shù)在治療初期發(fā)生，主要表現(xiàn)為食欲下降、失眠、疲倦，可能出現(xiàn)的體重下降隨著治療的進(jìn)行會(huì)慢慢恢復(fù)正常。部分患者可出現(xiàn)輕度的血壓升高和心率加快，但是對(duì)169 例服用托莫西汀一年后隨訪(fǎng)的ADH D患者并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何心血管系統(tǒng)的副作用。研究發(fā)現(xiàn)，不管是兒童、青少年還是成人患者，治療過(guò)程中突然停藥不會(huì)引起癥狀反跳，急性停藥副作用也很少，因此，當(dāng)需要停用托莫西汀時(shí)可以直接停而無(wú)須逐步減量。
托莫西汀的嚴(yán)重副作用非常罕見(jiàn)，在上市后的兩年里，有兩百萬(wàn)患者服用托莫西汀，僅有2 例患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝臟損傷(肝酶和膽紅素顯著增加)，停藥后肝臟損害即恢復(fù)正常。在ADHD 的兒童或青少年短期研究有發(fā)現(xiàn)，在1 357 例服用托莫西汀的患者中，有5 例12 歲以下的兒童個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)自殺觀(guān)念，其中1 例出現(xiàn)自殺傾向，但是沒(méi)有一例自殺真正發(fā)生。其自殺觀(guān)念的風(fēng)險(xiǎn)率明顯低于抗抑郁劑所致的2 %的比例。一個(gè)相似的分析在使用托莫西汀治療ADH D和抑郁癥(MDD)患者中進(jìn)行，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的產(chǎn)生自殺觀(guān)念或行為風(fēng)險(xiǎn)的增加。為了謹(jǐn)慎起見(jiàn)，已經(jīng)將托莫西汀可能引起自殺觀(guān)念風(fēng)險(xiǎn)的提示寫(xiě)進(jìn)了藥品說(shuō)明書(shū)。
【藥物相互作用】[3]
1. 與CYP2D6抑制藥如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁等合用，可增加本品的血藥濃度。
2. 與沙丁胺醇合用，可使心率加快、血壓升高。
【注意事項(xiàng)】[3]
1. 高血壓、心臟病、低血壓或有低血壓傾向、腎功能不全、黃疸、肝臟疾病、尿潴留或膀胱功能異常患者慎用。
2. 尚缺乏6歲以下兒童用藥的臨床研究資料，部分患兒在治療初期可能出現(xiàn)體重降低。
3. 尚缺乏老人用藥的臨床研究資料。
4. 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明大劑量本品會(huì)對(duì)胎兒有致畸作用，孕婦慎用。FDA對(duì)本藥的妊娠安全性分級(jí)為C級(jí)。
5. 哺乳性婦女慎用。
6. 正在服用或在14天內(nèi)服用過(guò)單胺氧化酶抑制藥如苯乙肼、苯環(huán)丙胺等的患者禁用。
【禁忌】[3]
閉角型青光眼、對(duì)本品過(guò)敏者禁用。
【制備】[4]
以3-甲氨基-1-苯基丙醇為起始原料，與2-氟甲苯進(jìn)行成醚反應(yīng)、采用L-（+）-扁桃酸拆分，最后用干燥氯化氫成鹽，經(jīng)歷3 步反應(yīng)制備得到鹽酸托莫西汀。此合成路線(xiàn)簡(jiǎn)單，相對(duì)產(chǎn)率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝，合成目標(biāo)化合物鹽酸托莫西汀。合成路線(xiàn)如圖：
【主要參考資料】
[1] 杜亞松. 治療 ADHD 的新藥-托莫西汀[J]. 中國(guó)兒童保健雜志, 2008, 16(1): 65-66.
[2] 魏宏偉. 治療注意缺陷障礙的新藥——托莫西汀[J]. 國(guó)外醫(yī)學(xué): 兒科學(xué)分冊(cè), 2004, 31(6): 329-332.
[3] 新編臨床藥物學(xué)
[4] 陳文波, 金晴昊, 綦宇軒, 等. 鹽酸托莫西汀的合成工藝改進(jìn)研究[J]. 浙江海洋大學(xué)學(xué)報(bào): 自然科學(xué)版, 2017, 36(6): 546-550.