鹽酸托莫西汀（Atomoxetinehydrochloride，商品名擇思達(dá)）是個用于治療注意缺陷多動障礙的非興奮性藥物，于2003年由美國禮來公司研發(fā)成功并上市。目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于全球上百個國家。鹽酸托莫西汀對突觸前膜上的NE再攝取轉(zhuǎn)運體具有高度選擇性，是一種去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）。托莫西汀能夠抑制NE再攝取并且與其他神經(jīng)遞質(zhì)的親和力很低，它的作用是增加突觸間隙NE濃度，促進(jìn)NE的正常傳輸，并增加額葉皮層中的DA水平，不會增加伏隔核中的DA活性，故不易造成濫用成癮等副作用，同時它可以增加額葉DA活動并改善患者的認(rèn)知能力。除此之外，托莫西汀在神經(jīng)中樞系統(tǒng)中有較長的半衰期，并且它阻斷的是突觸前NET，每日用藥一次便可達(dá)到對NET抑制一天的效果，能夠?qū)DHD患者的病情進(jìn)行平穩(wěn)的控制。在長期治療中托莫西汀較其他類藥物有更好的療效，并且隨著治療時間的延長，患者病情的好轉(zhuǎn)程度大大提升。

鹽酸托莫西汀的合成方法

鹽酸托莫西汀作為治療ADHD的推薦藥物，市場需求量大，已有大量研究人員對鹽酸托莫西汀的合成工藝進(jìn)行了報道。鹽酸托莫西汀的合成從結(jié)構(gòu)上來看可以簡單的分為三個部分，部分是甲胺化以及成鹽反應(yīng)；第二部分是不對稱還原手性醇；第三部分是醚化反應(yīng)。三個部分合成方法的差異導(dǎo)致了合成路線的多樣性，具有代表性的有以下幾條路線^[1]。

以苯甲酰乙酸乙酯為起始原料，使用了bakers酵母進(jìn)行生物催化不對稱還原得到了單一構(gòu)型的手性醇中間體，再經(jīng)酰胺化、LiAlH4還原、Boc保護(hù)氨基、Mitsunobu反應(yīng)及脫Boc保護(hù)基6步反應(yīng)得到鹽酸托莫西汀。該路線步就涉及到了baker’s酵母進(jìn)行了生物催化手性還原，該還原方法有一定的立體選擇性，但是無法得到單一構(gòu)型的產(chǎn)品，獲得的產(chǎn)物光學(xué)純度較低，最終產(chǎn)品中含有S型約15%。并且生物酶的價格較高，不適合工業(yè)生產(chǎn)的開展。在后續(xù)反應(yīng)中使用LiAlH4還原羰基，危險系數(shù)較大，工業(yè)化制備難度高。

以苯丙醇為起始原料，經(jīng)過氯化亞砜氯代、N-溴代丁二酰亞胺溴代、與鄰甲基苯酚鈉醚化、N-烷基化、最后通過S-扁桃酸拆分通氯化氫氣體成鹽后得到鹽酸托莫西汀。該路線選擇由鄰甲基苯酚與氫氧化鈉反應(yīng)制得鄰甲基苯酚鈉，再與(1-溴-3-氯丙基)-苯反應(yīng)，采用鈉鹽參與反應(yīng)能夠降低反應(yīng)的要求，使醚化反應(yīng)的條件更加溫和、容易操作。甲胺烷基化反應(yīng)選擇在高壓反應(yīng)釜中進(jìn)行，通過提高反應(yīng)溫度和壓力，反應(yīng)時長由72h降低到16h，生產(chǎn)效率得到了大幅度提升，能夠有效降低生產(chǎn)成本。但是相較于其他合成路線來看，該路線步驟較多復(fù)雜繁瑣，在工業(yè)化生產(chǎn)中損耗較大，降低了整體收率，成本高。

以N,N-二甲基-3-苯基-3-羰基丙胺為起始原料經(jīng)硼烷還原羰基、氯化亞砜氯代、鄰甲基苯酚醚化、溴化氰脫甲基得到外消旋的鹽酸托莫西汀。該路線為鹽酸托莫西汀的原研路線，總收率較低，并且沒有考慮到產(chǎn)品的手性問題，R型鹽酸托莫西汀的藥效為S型的九倍，所得產(chǎn)品療效差。在合成過程中氨基醇的氯代反應(yīng)難以控制，容易生成較多的副產(chǎn)物且后處理復(fù)雜，且脫甲基使用的溴化氰為劇毒試劑，產(chǎn)生大量“三廢”對環(huán)境有嚴(yán)重的污染性，工業(yè)上處理困難、增加成本，不符合綠色化學(xué)的要求。

以苯乙酮和甲胺鹽酸鹽為起始原料經(jīng)過曼尼希反應(yīng)、硼氫化鈉還原羰基、Boc保護(hù)氨基、Mitsunobu反應(yīng)、脫Boc保護(hù)基、拆分成鹽六步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物鹽酸托莫西汀。該路線選用苯乙酮與甲胺進(jìn)行曼尼希反應(yīng)，但是在該反應(yīng)中極易有副產(chǎn)物三級胺的生成，并且副產(chǎn)物難以處理極大的降低了步反應(yīng)的純度和收率，影響了該路線整體的生產(chǎn)效率。選擇了使用(Boc)2O保護(hù)氨基，上保護(hù)和脫除操作簡單，安全高效。但

Mitsunobu反應(yīng)收率較低，難以提高。

參考文獻(xiàn)

[1]王君婷.鹽酸托莫西汀的合成工藝研究[D].濟(jì)南大學(xué),2021.