背景

氯化氟西?。ǚ魍←}酸鹽），白色至類白色結晶性固體，當前，傳統(tǒng)治療抑郁癥的藥物主要為三環(huán)類抗抑郁藥，如阿米替林，氯丙咪嗪等。這些藥物治療效果如何，但是有相當一部分患者服用該藥物后出現(xiàn)了不良反應，尤其是較高的抗膽堿能和心血管系統(tǒng)方面的并發(fā)癥，主要變現(xiàn)為口干，便秘，頭痛，困倦，心悸，心動過速和正位性昏厥等，使患者無法忍受，只能終止服藥，影響了治療效果。因此有人迫切需要一種即有明顯治療效果，而相反又比較小的抗抑郁藥。

新型抗抑郁藥鹽酸氟西汀是一種選擇性地5-羥色胺再吸收抑制劑。該藥用于治療抑郁癥可以改善癥狀，并且對抗膽堿能和心血管系統(tǒng)方面的明顯減少。每天只需要口服20mg即可達到滿意的治療效果，服用非常方便。氟西汀是一種強且專一的突觸前5-HT再吸收抑制劑，與另一種5-HT再吸收。抑郁癥患者體內的抑郁劑氯丙咪嗪分數(shù)，在離體研究中，氯丙咪嗪抑制5-HT的再攝取比氟西汀要強的，而整體研究則相反。這種差異是由于氟西汀和它這種活性代謝物去甲氟西汀在體內的消除半衰期所致。與其他抗抑郁藥不同的是，氟西汀的去甲氧代謝物保留了它抑制5-HT再吸收的專一性。這種專一性大大增加了氟西汀的藥理作用。氟西汀在抗氯苯丙胺引起的腦內5-羥色胺耗竭作用比氯丙咪嗪強25倍。在小鼠體內，氟西汀替代這種作用的ED50是0。4mg / kg，而氯丙咪嗪是10mg / kg。因此，鹽酸氟西汀的研發(fā)，將??為提供一個新的特色的抑郁癥疾病的優(yōu)良藥物。

US2003105360A1公開了涉及新穎的多晶型的鹽酸氟西汀的合成路線。US2004102561A1公開了一種鹽酸氟西汀合成方法?！逗铣苫瘜W》 2008年第16卷第3期，354-355（孫文倩，李愛軍等）公開了一種鹽酸氟西汀的合成方法，通過苯乙酮與甲胺鹽酸鹽，多聚甲醛進行Mannich反應生成3-甲胺基-1-苯基乙酸鹽酸鹽，再在甲醇中用硼氫化鉀還原劑制備3-甲胺基-I-苯基丙醇，再經醚化，成鹽合成了抗抑郁藥一鹽酸氟西汀。

然而這些方法存在副產品過多，或者步驟繁多，或者收率降低，或者耗費過多昂貴的原料，或者使用了毒性溶劑造成藥物的毒性殘留，或者中間體不容易獲得。經研究發(fā)現(xiàn)，經乙醇或二甲苯醚或乙酸/水重結晶只能得到合格的而不是高純度的鹽酸氟西汀。實際上一般的重結晶純化技術難于獲得高純度的鹽酸氟西汀，目前現(xiàn)有技術的方法不容易獲得高純度高純度的鹽酸氟西汀，造成成本高昂和藥物的毒性殘留，影響了制劑產品質量。

另外，在化合物存放不當或放置時間過長時，會導致藥物活性成分降低，色澤加強，有關物質的含量升高。在某些情況下，由于生產工藝控制不當，導致藥物純度也不符合要求?，F(xiàn)有技術進行沒有公開專門的純化方法，因此有必要對不合格的產品或粗品進一步進行純化，以高轉化率提供高純度的化合物。收率高，適用于大生產的鹽酸氟西汀的精制方法，以克服上述缺點。

目前，鹽酸氟西汀國內各制劑生產廠家主要是口服進口原料藥進行分裝制得，中國也有廠家生產本品，但收率和產品純度都不是很高，如何提高鹽酸氟西汀的純度是亟待解決的問題。

制備方法

取10g鹽酸氟西汀原料藥，高效液相色譜法測得純度94.48％。注入氯氟西汀原料溶解于40ml濃度中，充分攪拌，使其完全溶解，過濾除去不溶性雜質，收集一次液滴。

向該一次血漿中加入0.2g的活性炭，40°C攪拌吸附15分鐘，過濾脫活性炭，收集二次離心，60 ℃減壓濃縮。

向上述濃縮的濾液中再加入10g粉末，攪拌均勻，揮去溶劑后加到制備型色譜柱上端，然后用制備型色譜柱進行分離純化，其中色譜柱使用的流動相為體積比為2：5：2的乙炔：甲醇：水的混合溶液，轉化0.1ml / min，固定相填料為預期為18-32min，替換為6nm的1CN中性氧化鋁，柱溫為室溫，波長226nm，柱壓1.0pa，收集沉淀液。

將重新注入液體加熱至70-75°C的溫度，保持半小時，然后加入占溶液體積的50％的乙酸，用0.1M的鹽酸調節(jié)pH值在3.0?4.0范圍內。先以2°C /小時的速度降溫至55°C，然后以4°C /小時的速度降溫至25°C，再以5°C /小時的速度降溫至4°C，在此過程中有晶體慢慢析出，放置5小時后，結晶完全，500rpm離心，用純凈水洗滌3次，無水氯化鈣干燥。21g，純度99.72％，熔點：158-160°C。