背景及概述^[1-3]

托珠單抗是日本中外制藥公司研發(fā)的并于2009年在歐盟上市的重組人IL-6單克隆抗體，可與可溶解型和膜結(jié)合型IL-6受體(sIL-6R和mIL-6R)特異性結(jié)合，抑制IL-6介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。托珠單抗于2008年4月、2009年1月和2010年1月先后在日本、歐洲和美國(guó)獲準(zhǔn)用于治療RA。目前，托珠單抗已進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。2013年7月，我國(guó)專家提出了《托珠單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的專家建議》。近年來，托珠單抗在AOSD治療中逐漸顯示出良好的有效性和安全性。

產(chǎn)品

托珠單抗應(yīng)用^[3]

2008年進(jìn)行的隨機(jī)雙盲平行對(duì)照研究評(píng)估了之前使用甲氨蝶呤和其他生物制劑治療失敗的活動(dòng)期RA患者使用托珠單抗的效果，673例中重度RA患者分別靜脈注射8mg/kg托珠單抗或甲氨蝶呤(7.5～20mg/周)。治療24周后，托珠單抗組達(dá)到ACR20、ACR50和ACR70的比率為69.9%、44.1%和28.0%，關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分(DAS)＜2.6的比率為33.6%，甲氨蝶呤組達(dá)到ACR20、ACR50和ACR70的比率為52.5%、33.5%和15.1%，DAS＜2.6的比率12.1%。在評(píng)價(jià)托珠單抗預(yù)防關(guān)節(jié)破壞療效的SAMURAI研究中，306例活動(dòng)期RA患者分別接受8mg/kg托珠單抗(4周1次)或改善癥狀用抗風(fēng)濕藥(DMARD)治療。治療52周后，托珠單抗組和DMARD組關(guān)節(jié)改良TSS評(píng)分平均值分別為2.3和6.1。提示8mg/kg托珠單抗能有效防止RA患者的放射學(xué)關(guān)節(jié)破壞進(jìn)展。2011年依托SAMURAI的數(shù)據(jù)，根據(jù)尿C端交聯(lián)肽、吡啶諾林/脫氧吡啶諾林比值、體質(zhì)量指數(shù)及關(guān)節(jié)縫隙狹窄評(píng)分將患者重新分類，分為關(guān)節(jié)破壞進(jìn)展高危組與低危組，分析比較托珠單抗與DMARD的療效，結(jié)果顯示，托珠單抗組患者關(guān)節(jié)侵蝕程度在影像學(xué)上較DMARD組顯著降低。表明，托珠單抗比DMARD更能減緩關(guān)節(jié)侵蝕。

托珠單抗與甲氨蝶呤聯(lián)用^[3]

在上述單用托珠單抗治療RA取得肯定療效的基礎(chǔ)上，為了確定托珠單抗聯(lián)合其他藥物治療RA的效果，2006年進(jìn)行了CHARISMA臨床研究，359例對(duì)甲氨蝶呤治療無效的活動(dòng)性RA患者分別接受單獨(dú)2、4和8mg/kg托珠單抗注射或托珠單抗聯(lián)合甲氨蝶呤或甲氨蝶呤聯(lián)合安慰劑注射治療。第16周評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，與甲氨蝶呤單獨(dú)治療組相比，8mg/kg托珠單抗治療組(達(dá)到ACR20、ACR50和ACR70的比率分別為63%、41%和16%)和8mg/kg托珠單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療組(達(dá)到ACR20、ACR50和ACR70的比率分別為74%、53%和37%)的療效更好。2008年進(jìn)行了OPTION臨床研究，在服用穩(wěn)定劑量(10～25mg/周)甲氨蝶呤的基礎(chǔ)上，623例患者分別再接受8、4mg/kg托珠單抗或安慰劑靜脈注射治療。第24周療效評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，4、8mg/kg托珠單抗組和安慰劑組達(dá)到ACR20者分別為48%、59%和26%。針對(duì)TNF-α拮抗劑治療無效的RA患者進(jìn)行的研究于2008年完成，499例TNF-α拮抗劑治療失敗的RA患者隨機(jī)接受甲氨蝶呤聯(lián)合8、4mg/kg的托珠單抗或安慰劑治療，24周后，3組達(dá)到ACR20的比率分別為50.0%、30.4%和10.1%，3組DAS28＜2.6的比例分別為30.1%、7.6%和1.6%。結(jié)果提示托珠單抗聯(lián)合甲氨蝶呤是TNF拮抗劑治療無效的RA患者快速獲得癥狀緩解的安全有效措施。

2010年托珠單抗聯(lián)合甲氨蝶呤能有效降低中、重度RA患者全身骨吸收、軟骨破壞和MMP-3的水平，從而使RA患者關(guān)節(jié)和骨質(zhì)免于破壞。隨后也進(jìn)行了托珠單抗預(yù)防關(guān)節(jié)破壞的探索。1196例RA患者在繼續(xù)使用穩(wěn)定劑量甲氨蝶呤治療的基礎(chǔ)上，再分別接受8、4mg/kg托珠單抗或安慰劑。52周后，3組的關(guān)節(jié)改良Sharp評(píng)分為0.29、0.34和1.13，關(guān)節(jié)侵蝕評(píng)分均值依次是0.17、0.21和0.71，關(guān)節(jié)間隙狹窄評(píng)分均值分別為0.12、0.13和0.42。研究認(rèn)為8mg/kg托珠單抗能顯著預(yù)防RA患者的進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞。

托珠單抗與DMARD聯(lián)用^[3]

在1220例活動(dòng)期RA患者參與的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照TOWARD研究中，患者在服用穩(wěn)定劑量DMARD的基礎(chǔ)上分別靜脈注射8mg/kg托珠單抗或安慰劑。經(jīng)24周治療后發(fā)現(xiàn)，托珠單抗＋DMARD組達(dá)到ACR20、ACR50和ACR70的比率為60.8%、37.6%和20.5%，DAS＜2.6的比率為30%，安慰劑＋DMARD組達(dá)到ACR20、ACR50和ACR70的比率為24.5%、9.0%和2.9%，DAS＜2.6的比率為3%。與單用DMARD的患者相比，接受聯(lián)合治療的患者在達(dá)到ACR20、ACR50的比例和8處關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分(DAS8)方面均有明顯優(yōu)勢(shì)。認(rèn)為托珠單抗聯(lián)合任一種DMARD均可使RA患者在無明顯不良反應(yīng)情況下獲得安全有效的全身系統(tǒng)和關(guān)節(jié)局部的癥狀緩解。

安全性評(píng)估^[3]

托珠單抗的不良反應(yīng)包括皮疹、腹瀉、頭痛、感染、轉(zhuǎn)氨酶升高和血膽固醇升高等，但各項(xiàng)臨床研究均顯示本品具有良好的安全性及耐受性。2011年報(bào)道日本一項(xiàng)針對(duì)3881例RA患者的托珠單抗(8mg/kg，每4周1次，用28周)療效和安全性評(píng)價(jià)研究顯示，本品主要不良反應(yīng)為感染，感染相關(guān)的危險(xiǎn)因素主要有合并呼吸道疾病、聯(lián)用潑尼松＞5mg/d或年齡＞65歲等。該項(xiàng)研究共有死亡病例25例，死亡率和日本報(bào)道的其他未接受托珠單抗的RA患者群相當(dāng)。提示，托珠單抗總體安全性好。2013年進(jìn)行的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究評(píng)價(jià)了托珠單抗聯(lián)合DMARD治療對(duì)DMARD療效不佳的活動(dòng)性中重度RA患者的有效性與安全性，結(jié)果顯示，托珠單抗＋DMARD治療對(duì)DMARD療效不佳的活動(dòng)性中重度RA的療效明顯優(yōu)于DMARD，聯(lián)合治療在24周內(nèi)能快速并顯著降低疾病活動(dòng)度，糾正貧血并提高生活質(zhì)量，其有效率隨用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，患者的安全性與耐受性良好。

主要參考資料

[1] 托珠單抗治療成人Still病研究進(jìn)展

[2] 托珠單抗在血管炎患者中的應(yīng)用現(xiàn)狀＊

[3] 托珠單抗在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展