75330-75-5
中文名稱(chēng)
洛伐司他汀
英文名稱(chēng)
Lovastatin
CAS
75330-75-5
分子式
C24H36O5
MDL 編號(hào)
MFCD00072164
分子量
404.54
MOL 文件
75330-75-5.mol
更新日期
2024/12/24 16:34:48
75330-75-5 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
(S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR) 1,2,3,7,8,8a-六氫-3,7-二甲基-8-{2-[(2R,4R)-4-羥基-6-氧代-2-四氫吡喃基]-乙基}-1-酯洛伐司他汀
洛伐他汀
洛伐它丁
(1S,3R,7S,8S,8ΑR)-1,2,3,7,8,8Α-HEXAHYDRO-3,7-DIMETHYL-8-[2-[(2R,4R)-TETRAHYDRO-4-HYDROXY-6-OXO-2H-PYRAN-2-Y1]ETHYL]一1一NAPHTHYL(S)-2-METHYLBUTYRATE
(1S,3R,7S,8S,8ΑR)-1,2,3,7,8,8Α-六氫-3,7-二甲基-8-[2.[(2R,4R)-四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基(S)-2-甲基丁酸酯
英文別名
1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2h-pyran-2-yl)ethyl]-1-naphthalenyl 2-methylbutanoate2BETA,6ALPHA-DIMETHYL-8ALPHA-(2-METHYL-1-OXOBUTOXY)MEVINIC ACID LACTONE
(2S)-(1S,3R,7S,8S,8AR)-1,2,3,7,8,8A-HEXAHYDRO-3,7-DIMETHYL-8-[2-[(2R,4R)-TETRAHYDRO-4-HYDROXY-6-OXO-2H-PYRAN-2-YL]ETHYL]-1-NAPHTHALENYL-2-METHYL BUTANOATE
6ALPHA-METHYLCOMPACTIN
6-A-METHYLCOMPACTIN
LOVALIP
LOVASTATIN
LOVASTATION
LOVASTIN
MEVACOR
MEVINACOR
MEVINOLIN
MK-803
MONACOLIN K
(S)-2-METHYL-BUTYRIC ACID (1S,3R,7S,8S,8AR)-8-[2-((2R,4R)-4-HYDROXY-6-OXO-TETRAHYDRO-PYRAN-2-YL)-ETHYL]-3,7-DIMETHYL-1,2,3,7,8,8A-HEXAHYDRO-NAPHTHALEN-1-YL ESTER
)ethyl]-1-naphthalenylester
[1s-[1alpha(r*),3alpha,7beta,8beta(2s*,4s*),8abeta]]-2-methylbutanoicacid1,2,
1,2,6,7,8,8a-hexahydro-beta,delta-dihydroxy-2,6-dimethyl-8-(2-methyl-1-oxobuty
2-methyl-,1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-(2-(tetrahydro-butanoicaci
3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2h-pyran-2-yl
所屬類(lèi)別
藥物: 心腦血管藥物: 降血脂藥物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀白色結(jié)晶，熔點(diǎn)174.5℃(氮?dú)庵?。[α]D25+323°(C=0.5g溶于100ml乙腈)。UV最大吸收(甲醇)：229，237，246nm(耳三550，6250，430)。室溫溶解度(mg/m1)：丙酮47，乙腈28，n-丁醇7，i-丁醇14，氯仿350，二甲基甲酰胺90，乙醇16，甲醇28，n-辛醇2，n-丙醇11，i-丙醇20，水0.4×10-3。急性毒性LD50小鼠(mg/kg)：＞1000口服。
熔點(diǎn)175°C
比旋光度D25 +323° (c = 0.5 g in 100 ml acetonitrile)
沸點(diǎn)559.2±50.0 °C(Predicted)
密度1.12±0.1 g/cm3(Predicted)
蒸氣壓0Pa at 25℃
折射率320 ° (C=0.5, CH3CN)
儲(chǔ)存條件-20°C
儲(chǔ)存條件2-8°C
溶解度乙醇：可溶9.80-10.20mg/mL，澄清，無(wú)色至淡黃色
酸度系數(shù)(pKa)13.49±0.40(Predicted)
形態(tài)白色至類(lèi)白色粉末
顏色白色
水溶解性0.0004 mg/mL at 25 ºC
Merck14,5586
Merck5586
BCS Class2
穩(wěn)定性可在-20°C下的DMSO或乙醇溶液保存長(zhǎng)達(dá)2個(gè)月。
LogP4.260
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù)75330-75-5(CAS DataBase Reference)
EPA化學(xué)物質(zhì)信息Lovastatin (75330-75-5)
安全數(shù)據(jù)
警示詞警告
危險(xiǎn)性描述H351-H361f
防范說(shuō)明P201-P202-P280-P308+P313-P405-P501
危險(xiǎn)品標(biāo)志Xi
危險(xiǎn)類(lèi)別碼36/37/38
安全說(shuō)明22-24/25-36/37/39-26
安全說(shuō)明S22-S24/25
危險(xiǎn)品運(yùn)輸編號(hào)3077
WGK Germany3
WGK Germany3
RTECS號(hào)EK7907000
危險(xiǎn)等級(jí)9
包裝類(lèi)別III
海關(guān)編碼29322090
毒害物質(zhì)數(shù)據(jù)75330-75-5(Hazardous Substances Data)
毒性LD50 orally in mice: >1000 mg/kg (Endo)
應(yīng)用領(lǐng)域
用途一
心血管系統(tǒng)用藥，能阻止動(dòng)脈硬化的發(fā)展、減少心肌梗塞等的發(fā)病危險(xiǎn)用途二
新型血脂調(diào)節(jié)藥-HMG-CoA(β-羥基，β-甲基-戊二酸單酰輔酶A)還原酶抑制劑。能明顯降低血清總膽固醇的濃度，口服后被水解成相應(yīng)的β-羥基酸，3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶，而抑制膽固醇合成。臨床用于雜合型家族性高膽固醇血癥、嚴(yán)重及輕型原發(fā)性高膽固醇血癥，還可作飲食療法輔助藥物，減少過(guò)高的膽固醇和低密度蛋白膽固醇水平。用途三
心血管系統(tǒng)用藥，能阻止動(dòng)脈硬化的發(fā)展、減少心肌梗塞等的發(fā)病危險(xiǎn)。制備方法
方法一
洛伐他汀經(jīng)發(fā)酵得到?？捎玫木N有：①M(fèi)onescus ruber；②Monescus purpureus；③Monescus pilosus；④Aspergillus terreus；⑤Penicillium Citrunum。用Monescus ruber作為菌種時(shí)，其培養(yǎng)液為：6%葡萄糖、2.5%胨、0.5%玉米漿、0.5%氯化銨。菌種和培養(yǎng)液一起，在28℃需氧條件下培養(yǎng)10d。過(guò)濾取5L濾液，用5L Ph值為3的乙酸乙酯提取。提取液真空濃縮至干，剩余物溶于100ml苯。過(guò)濾除去不溶物，濾液用100ml 5%碳酸鈉水溶液洗2次，然后和100ml0.2mol/L氫氧化鈉溶液一起在室溫下攪拌2h。收集水層，用6mol/L鹽酸調(diào)至Ph=3后，用100ml乙酸乙酯提取2次。提取液合并蒸發(fā)至干，得260mg油狀物。將該油狀物溶于小量苯，得到的結(jié)晶再用丙酮和水的混合液重結(jié)晶，得87mg無(wú)色的洛伐他汀結(jié)晶，熔點(diǎn)157～159℃(分解)，[α]D23+307.6°(C=1，甲醇)。
常見(jiàn)問(wèn)題列表
概述
洛伐他汀是從土曲霉培養(yǎng)液中分離的六氫萘酯，為一無(wú)活性內(nèi)酯，口服后被水解后才具活性，在肝臟對(duì)HMG-CoA還原酶具有強(qiáng)大的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。HMG-CoA還原酶是體內(nèi)膽固醇從頭合成的限速酶，該酶受抑，可阻斷HMG-CoA向甲基戊酸轉(zhuǎn)化，使膽固醇合成明顯減少，引起肝臟 LDL受體表達(dá)增強(qiáng)，使血漿LDL-C的清除加強(qiáng)。膽固醇合成減少也可使肝臟合成ApoB100減少，從而使VLDL合成減少。臨床觀察表明，本品不論對(duì)雜合子家族性高膽固醇血癥、多基因性高膽固醇血癥、糖尿病或腎病綜合征等各種原因引起的高膽固醇血癥均有良好的降低血漿總膽固醇和LDLC作用。他汀類(lèi)是絲狀真菌的次生代謝產(chǎn)物, 能選擇性抑制羥甲基戊二酸輔酶A(HMG-CoA)還原酶活性,并阻斷膽固醇生物合成,這與他汀類(lèi)的酸式結(jié)構(gòu)和HMG-CoA相似有關(guān)。 目前用于人類(lèi)的這類(lèi)藥物(他汀類(lèi)藥物, statins)主要有天然他汀類(lèi)和合成他汀類(lèi)藥物。天然他汀類(lèi)藥有洛伐他汀、美伐他汀(mevastatin)、普伐他汀(prav asta tin)和辛伐他汀(simvastatin), 洛伐他汀由土曲霉(Aspergil lus terreus)發(fā)酵生產(chǎn), 美伐他汀由桔青霉(penicillium citrinum)發(fā)酵后經(jīng)鏈球菌(stre ptomyces carbophilus)轉(zhuǎn)化獲得, 辛伐他汀由洛伐他汀經(jīng)半合成(化學(xué)修飾側(cè)鏈)生產(chǎn)。合成他汀類(lèi)藥物有氟伐他汀(fluv astatin)、西立伐他汀(cerivastatin)和阿托伐他汀(ato rvastatin)。
他汀類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)
天然他汀類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)非常相似, 它們具有相同的羥基六氫環(huán)酮(hydrox yl hexahy dro naphthalene)聚酮部分,不同的側(cè)鏈連接在C8(R1)和C6(R2)位。洛伐他汀的R1為甲基丁酰側(cè)鏈, R2為6-α-甲基；美伐他汀無(wú)6-位甲基。天然他汀類(lèi)化合物都以內(nèi)酯的形式存在,在體內(nèi)需經(jīng)酶水解成酸式才有活性,全合成他汀類(lèi)化合物盡管在結(jié)構(gòu)上與天然他汀不同,但仍具有開(kāi)環(huán)內(nèi)酯部分,具有所有他汀類(lèi)化合物競(jìng)爭(zhēng)抑制HMG-CoA還原酶的共性結(jié)構(gòu)。活性機(jī)理
血漿膽固醇主要有兩種來(lái)源途徑, 一種是從食物中吸收的外源性膽固醇, 另一種是來(lái)自體內(nèi)合成的內(nèi)源性膽固醇,其中內(nèi)源性膽固醇約占總膽固醇的2/3,所以它是降脂治療中的首選目標(biāo)。體內(nèi)膽固醇的合成途徑從乙酰輔酶A開(kāi)始,由HMG-CoA合成酶生成HMG-CoA,再由HMG-CoA還原酶還原成甲羥戊酸, 再經(jīng)磷酸化生成焦磷酸法呢酯后,還原成鱉烯, 再經(jīng)羊毛甾醇, 鏈甾醇等共20多個(gè)步驟生成膽固醇。其中從HMGCoA經(jīng)HMG-CoA還原酶生成甲羥戊酸是膽固醇合成的限速反應(yīng),HMG-CoA還原酶是限速酶, 因此只要抑制HMG-CoA還原酶的活性就可以減少內(nèi)源性膽固醇的形成。洛伐他汀的部分結(jié)構(gòu)3,5-二羥基庚酸與HMG-CoA的結(jié)構(gòu)十分相似, 而且它的抑制親和力要比HMG-CoA中間體強(qiáng)1萬(wàn)倍, 因此它能競(jìng)爭(zhēng)性地與HMG-CoA還原酶結(jié)合,抑制甲羥戊酸內(nèi)酯(mevalonate)的形成,可有效降低肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成的速度,從而抑制內(nèi)源性膽固醇的生物合成。
藥用價(jià)值
1.調(diào)脂作用 洛伐他汀通過(guò)抑制膽固醇合成的限速酶HMG-CoA還原酶來(lái)阻斷內(nèi)源性膽固醇的合成,降低細(xì)胞內(nèi)的膽固醇含量,反饋性地使細(xì)胞表面的LDL 受體數(shù)量增加, 加快了血液循環(huán)中的LDL顆粒的攝取和降解,使血漿中總膽固醇和極低密度脂蛋白(VLDL)、LDL和甘油三酯減少。由于HMG-CoA轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢u戊酸為膽固醇生物合成途徑的早期步驟,因此使用洛伐他汀不會(huì)造成有潛在毒性的膽固醇類(lèi)物質(zhì)積蓄,而HMG-CoA也可以很快逆向代謝成乙酰輔酶A,參加體內(nèi)其他生物合成途徑,這種抑制作用是不完全性和可逆性的,存在量效關(guān)系,在治療劑量下不會(huì)影響細(xì)胞膜正常功能所需要的膽固醇量,因此,洛伐他汀具有顯著的降血脂效果且副作用較小。
總的來(lái)說(shuō), 洛伐他汀主要從以下幾個(gè)方面發(fā)揮作用:①競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶活性,減少內(nèi)源性膽固醇合成；②增加肝細(xì)胞LDL受體表達(dá), 提高受體介導(dǎo)的血漿LDL的清除率；③抑制平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖；④降低肝臟脂蛋白的裝配與分泌。
2.非調(diào)脂作用
洛伐他汀除了具有顯著的降血脂效果外, 還能明顯地改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能, 促進(jìn)一氧化氮合成酶(eNOS)的產(chǎn)生,從而增加NO的合成和釋放, 這對(duì)維持人的正常肺血管緊張度和逆轉(zhuǎn)低氧誘導(dǎo)的肺血管收縮和血管重構(gòu)具有關(guān)鍵性的作用。
此外, 洛伐他汀具有抗炎和抗增殖的作用, 能抑制腎系膜細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的分泌, 從而達(dá)到減輕腎小球硬化的目的。
生物合成
乙酸和丙二酸經(jīng)縮合、還原、脫水形成二酮(diketide)中間體,這一過(guò)程由酮基還原酶(KR)、烯醇還原酶(ER)或甲基轉(zhuǎn)移酶(MeT)催化,并重復(fù)此過(guò)程形成己酮體(hexaketide),接下來(lái)經(jīng)酶促Diels-Alder反應(yīng)產(chǎn)生雙環(huán)萘烷(decalin)骨架, 這一雙環(huán)加成物延伸成九酮體(no naketide), 后者從聚酮合成酶(PKS)上釋放形成4a,5-二氫莫那可林L,4a,5-二氫莫那可林L在有分子氧存在時(shí)可轉(zhuǎn)化為3α-羥基-3,5-二氫莫那可林L,后者可自發(fā)脫氫轉(zhuǎn)化成莫那可林L,莫那可林L 在有分子氧存在的情況下,C-8羥化成莫那可林J, 用甲吡酮、一氧化碳、巰基試劑等進(jìn)行抑制試驗(yàn)證明, 參與此反應(yīng)的酶為單氧加氧酶。莫那可林J經(jīng)(2R)-甲基丁酸酯化成洛伐他汀。
圖1為洛伐他汀生物合成途徑
用途
用于雜合子家族性、非家族性、繼發(fā)性各型高脂血癥，即糖尿病和腎病綜合征繼發(fā)性高膽固醇血癥?？山档蚑C、LF、LDL-C，升高 HDL-C，減少心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛的危險(xiǎn)性及冠脈成形術(shù)的必要性。 有關(guān)洛伐他汀的概述、藥用價(jià)值、生物合成、用途等是由Chemicalbook的侍艷編輯整理。（2015-12-28）
代謝
本品口服后在胃腸吸收，F(xiàn)為30%，與食物同服可使F增至50%，Tmax約2～4hT1/2為3h，原藥及代謝產(chǎn)物PPB>95%，可透過(guò)血腦屏障及胎盤(pán)屏障。主要經(jīng)肝代謝，代謝酶為CYP3A4。60%～83%經(jīng)膽汁，10%～13%經(jīng)尿排泄。注意事項(xiàng)
對(duì)本品過(guò)敏、活動(dòng)型肝炎或原因不明的血清轉(zhuǎn)氨酶升高者禁用。孕婦及哺乳期婦女禁用。腎功能不全或腎移植患者慎用。凡能抑制CYP3A4肝藥酶的藥物，如大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素、苯二氮卓類(lèi)、苯氧酸類(lèi)和煙酸類(lèi)調(diào)脂藥、西咪替丁以及大量葡萄柚汁等均能使洛伐他汀及其代謝物血漿濃度增高，有增加肌溶解癥發(fā)生危險(xiǎn)。
治療或增加劑量6～12周應(yīng)檢查肝功，以后每半年檢查肝功一次，如出現(xiàn)肌痛癥狀應(yīng)檢查CPK，若CPK水平超過(guò)正常的10倍，停藥。
不良反應(yīng)
不良反應(yīng)較輕、少、短暫，如頭痛、倦怠、胃腸道反應(yīng)(腹脹、便秘、腹瀉、腹痛、惡心、消化不良等)、皮疹等。偶有白細(xì)胞、血小板減少，肝功能異常等。知名試劑公司產(chǎn)品信息
Sigma Aldrich
75330-75-5(sigmaaldrich)TCI Shanghai
洛伐司他汀Lovastatin,>98.0%(LC)(75330-75-5)