196597-26-9
中文名稱
雷美替胺
英文名稱
Ramelteon
CAS
196597-26-9
分子式
C16H21NO2
MDL 編號(hào)
MFCD08067736
分子量
259.34
MOL 文件
196597-26-9.mol
更新日期
2025/01/21 08:51:27
196597-26-9 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
雷美替胺瑞美替昂
(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺
英文別名
RAMELTEONrac N-[-[(8S)-1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl]ethyl]propanamide
rac Ramelteon
rac Rozerem
TAK-375
RAMELTEON(FORR&DONLY)
(S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno-[5,4-b]furan-8-yl)ethyl]propionamide
N-[-[(8S)-1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-β]furan-8-yl]ethyl]propanamide
Ramelteon (approx. 90% S)
Rozerem
rac N-[-[(8S)-1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-β]furan-8-yl]ethyl]propanamide
N-[-[(8S)-1,6,7,8-Tetrahydro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-yl]ethyl]propanamide
所屬類別
生物化工：MT Receptor 激動(dòng)劑物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)113-1150C
比旋光度D20 -57.8° (c = 1.004 in chloroform)
沸點(diǎn)455.3±24.0 °C(Predicted)
密度1.119±0.06 g/cm3(Predicted)
閃點(diǎn)2℃
儲(chǔ)存條件Sealed in dry,Store in freezer, under -20°C
溶解度可溶于二甲基亞砜，乙醇，甲醇，
酸度系數(shù)(pKa)16.37±0.46(Predicted)
形態(tài)固體
顏色Crystalline
InChIInChI=1S/C16H21NO2/c1-2-15(18)17-9-7-12-4-3-11-5-6-14-13(16(11)12)8-10-19-14/h5-6,12H,2-4,7-10H2,1H3,(H,17,18)/t12-/m0/s1
InChIKeyYLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N
SMILESC(NCC[C@H]1C2=C3CCOC3=CC=C2CC1)(=O)CC
CAS 數(shù)據(jù)庫196597-26-9(CAS DataBase Reference)
安全數(shù)據(jù)
警示詞警告
危險(xiǎn)性描述H302
防范說明P301+P312+P330
危險(xiǎn)品標(biāo)志F,Xn
危險(xiǎn)類別碼11-20/21/22-36
安全說明16-36/37
危險(xiǎn)品運(yùn)輸編號(hào)UN 1648 3 / PGII
WGK Germany2
海關(guān)編碼2932.99.7000
毒害物質(zhì)數(shù)據(jù)196597-26-9(Hazardous Substances Data)
常見問題列表
概述
雷美替胺(也譯為拉米替隆，ramelteon)，商品名：Rozerem，化學(xué)名(S)-N-[2-(1,6,7,8- 四氫 -2H- 茚并 -[5,4-b]呋喃 -8- 基)乙基]丙酰胺，2005年9月獲 FDA 批準(zhǔn)在美國上市，商品名為 Rozerem，可用于治療難以入睡型失眠癥，對(duì)慢性失眠和短期失眠也有確切療效。本品能選擇性激動(dòng)褪黑激素 1 型受體和 2 型受體(MT1、MT2)，增加慢波睡眠(SWS)和快動(dòng)眼睡眠(REW)，從而減少失眠。雷美替胺是首個(gè)沒有列為特殊管制的非成癮失眠癥治療藥物。作用機(jī)制
雷美替胺為褪黑激素受體激動(dòng)劑，與褪黑激素MT1和MT2受體有較高的親和力，對(duì)MT1和MT2受體呈特異性完全激動(dòng)作用，而不與MT3受體作用。此外，它不與GABA受體復(fù)合物等神經(jīng)遞質(zhì)受體結(jié)合，在一定的范圍內(nèi)也不干擾多數(shù)酶的活性，因此，能避免與GABA藥物相關(guān)的注意力分散(可能導(dǎo)致車禍、跌倒骨折等)以及藥物成癮和依賴性。其主要代謝物M一Ⅱ的總量是母體的20一100倍，但活性較低，與MT1和MT2受體的親和力分別約為母體的1/5和1/10。與原形藥物相比，其藥理活性降低約17—25倍。本品其他代謝物無活性。適應(yīng)癥
1．慢性失眠2項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)考察本品對(duì)慢性失眠的作用。年齡18-64歲，患有慢性失眠的患者分為平行服用單劑量本品或安慰劑兩組，持續(xù)35d，測定多導(dǎo)睡眠圖(PSG)。結(jié)果與安慰劑組相比，本品各測定時(shí)間點(diǎn)的睡眠潛伏期都有所縮短。另一項(xiàng)3周期的交叉試驗(yàn)，年齡大于65歲并有慢性失眠史的患者，口服本品或安慰劑，結(jié)果與安慰劑相比，本品測定時(shí)間點(diǎn)的睡眠潛伏期也都有所縮短。說明對(duì)慢性失眠的療效肯定。2．短暫失眠癥一項(xiàng)隨機(jī)雙盲平行對(duì)照試驗(yàn)考察了該藥物對(duì)短暫失眠癥的首夜效應(yīng)，健康成人受試者服用本品后測定其PSG。結(jié)果表明，與安慰劑相比，本品8mg即可縮短睡眠潛伏期。表明其對(duì)短期失眠療效確切。
不良反應(yīng)
1．常見不良反應(yīng)1. 包括頭暈、頭痛、嗜睡、疲勞、失眠加重、抑郁、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、胃腸道反應(yīng)、味覺改變、上呼吸道感染、過敏反應(yīng)等，且發(fā)生率和程度均較低，與安慰劑組相似，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。
現(xiàn)已明確，本品對(duì)成年人生殖系統(tǒng)激素水平有影響，如降低睪丸素水平和提高催乳素水平，但對(duì)青少年人群生殖系統(tǒng)的影響尚不清楚。若出現(xiàn)無法解釋的月經(jīng)不調(diào)、乳漏，性欲下降或生殖問題，應(yīng)考慮測定睪丸素水平和催乳素水平。
2．三致反應(yīng)在SD大鼠中進(jìn)行的致癌研究表明，本品劑量>250mg/kg/d時(shí)，雄鼠肝腺瘤和良性Leydig細(xì)胞瘤的發(fā)生率與劑量有關(guān)。劑量>60mg/kg/時(shí)，雌鼠肝腺瘤的發(fā)生隨劑量增加，良性Leydig細(xì)胞瘤的發(fā)生率也隨之增大，劑量在1000mg/kg/d時(shí)雄雌性鼠均會(huì)發(fā)生肝癌。嚙齒類動(dòng)物使用非基因毒性藥物引起的Leydig細(xì)胞瘤，與睪丸素水平降低并伴黃體激素釋放的補(bǔ)償性增加相關(guān)，其中黃體激素刺激Leydig細(xì)胞增生。大鼠研究表明，日給藥劑量250-1000mg/kg/d，持續(xù)4周，將導(dǎo)致血漿黃體激素水平升高。但嚙齒動(dòng)物發(fā)生腫瘤的用藥濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于本品在人類最大推薦劑量(MRHD)時(shí)的平均血漿濃度，且大鼠Leydig細(xì)胞對(duì)黃體激素的反應(yīng)比人體Leydig細(xì)胞更敏感。嚙齒動(dòng)物肝瘤和Leydig細(xì)胞瘤與人體腫瘤的相關(guān)性尚不清楚。
艾姆斯實(shí)驗(yàn)、在鼠淋巴瘤TK+/-細(xì)胞系進(jìn)行的體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變實(shí)驗(yàn)、大鼠肝細(xì)胞體內(nèi)/體外未排序DNA合成實(shí)驗(yàn)以及大小鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)均表明：本品無基因毒性。在大鼠肺細(xì)胞S9代謝活性存在情況下，本品在染色體畸變實(shí)驗(yàn)中呈現(xiàn)陽性。
在再產(chǎn)卵和胚胎發(fā)育早期給予SD大鼠口服本品，劑量達(dá)到600mg/kg/d對(duì)雌鼠和雄鼠的交配和排卵無影響。當(dāng)雌鼠的用藥劑量≥60mg·kg～·d叫時(shí)，出現(xiàn)不規(guī)律的發(fā)情期，生殖細(xì)胞數(shù)降低，活胚胎數(shù)量減少。當(dāng)劑量達(dá)到600mg/kg/d。時(shí)，黃體數(shù)量下降。持續(xù)7周給雄鼠劑量600mg/kg/d。時(shí)，對(duì)雄鼠的精子質(zhì)量無影響，對(duì)于受精卵或胚胎也無影響。鑒于以上研究，雌鼠劑量為20mg/kg/d，雄鼠劑量為600mg/kg/d時(shí)，對(duì)于生殖終點(diǎn)沒有影響。研究顯示：本品劑量高于人體最高推薦劑量的197倍(以mg/m2為單位)才會(huì)顯示出一定的致畸作用。但尚未獲得本品在懷孕婦女中的研究數(shù)據(jù)，故應(yīng)慎用。
藥物相互作用
1．肝藥酶激動(dòng)劑/抑制劑對(duì)本品代謝的影響強(qiáng)CYPlA2酶抑制劑氟伏沙明100mgbid，連續(xù)服用3d，隨后單劑量服用本品16mg，可使本品的Cmax和AUC。分別增加約70倍和190倍。服用強(qiáng)CYP3A4酶抑制劑酮康唑200mg，bid，d4予本品16mg，結(jié)果本品的AUC。和Cmax與單用藥相比，分別增加了84%和36%。強(qiáng)CYP2C9酶抑制劑氟康唑能使單劑量服用本品16mg的AUC。和Cmax分別增加約150%。強(qiáng)CYP酶誘導(dǎo)劑利福平600mg，qd，持續(xù)11d，隨后單劑量服用本品32mg，結(jié)果本品及其代謝物M-Ⅱ的AUC。和Cmax平均降低80%。因此，本品與其代謝酶的激動(dòng)劑/抑制劑聯(lián)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，需相應(yīng)調(diào)整劑量，而強(qiáng)CYPlA2酶抑制劑如氟伏沙明則應(yīng)禁止聯(lián)用。2．本品對(duì)于其他藥物代謝的影響本品與奧美拉唑、右美沙芬、咪達(dá)唑侖、茶堿、地高辛和滅鼠靈等合用時(shí)，無競爭抑制作用。
生物活性
Ramelteon (TAK-375) 是一種新型的的Melatonin受體激動(dòng)劑，作用于人MT1和MT2受體及小雞前腦Melatonin受體，Ki值分別為14 pM， 112 pM和23.1 pM。靶點(diǎn)
| Target | Value |
|
MT1 receptor
(Cell-free assay) | 14 pM(Ki) |
|
MT receptor (chicken)
(Cell-free assay) | 23.1 pM(Ki) |
|
MT2 receptor
(Cell-free assay) | 112 pM(Ki) |
體外研究
Ramelteon 作用于CHO細(xì)胞，抑制forskolin刺激的cAMP產(chǎn)生，這種作用具有濃度依賴性，IC50為21.2 pM。 Ramelteon高親和力地作用于重組 MT1 和 MT2 受體，pK i 分別為 10.05 和 9.70。Ramelteon抑制非洲爪蟾的黑色素細(xì)胞色素顆粒聚集，pEC50為11.48。 Ramelteon (1 nM)不僅增加MT1/MT2小腦顆粒細(xì)胞的ERK1/2磷酸磷酸化，也增加只含一個(gè)褪黑激素受體的小腦顆粒細(xì)胞的ERK1/2磷酸磷酸化。4P-PDOT作用于 MT1 KO小腦顆粒細(xì)胞，阻止Ramelteon (1 nM)的刺激作用，而 Luzindole作用于MT2 KO小腦顆粒細(xì)胞，降低Ramelteon (1 nM)的作用。
體內(nèi)研究
Ramelteon 按10 mg/kg劑量腹腔注射給藥大鼠，顯著降低非快速眼動(dòng)（NREM）睡眠潛伏期（從注射到出現(xiàn)NREM睡眠的時(shí)間）。Ramelteon (10 mg/kg,腹腔注射) 也短暫增加NREM睡眠時(shí)間，但NREM功率譜是不變的。Ramelteon 按0.1 mg/kg 和 1 mg/kg劑量口服給藥大鼠，加速白天-黑夜周期節(jié)奏，但是不影響學(xué)習(xí)或記憶。 Ramelteon 按0.03 mg/kg 和 0.3 mg/kg劑量口服給藥自由活動(dòng)的猴子，顯著縮短了延遲睡眠，且增加總的睡眠時(shí)間，但不影響猴子的日常行為。