背景及概述^[1]

美羅培南是碳青霉素烯類抗生素，其抗菌譜廣、抗菌活性強、對多種β－內酰胺酶和人體腎脫氫肽酶－1(DHP－1)穩(wěn)定，對革蘭陰性菌，特別是對銅綠假單胞菌，具有很強的抗菌活性。此外，美羅培南對腎臟和中樞神經系統(tǒng)毒性也較小，使其在臨床應用廣泛。美羅培南在臨床上應用范圍廣泛，對各個部位的感染有較高的臨床治療價值。綜合其藥理學機制，其特點可概括為抗菌譜廣泛、耐藥率低、不良反應發(fā)生率較低、同時它不需與其他酶抑制劑聯(lián)用，可單劑使用，除此以外還有經濟成本低的優(yōu)點。但是考慮到不同患者的機體差異，尤其是應用CＲＲT的患者以及最低抑菌濃度各不相同，常規(guī)用藥方案可能不能達到預期治療目的。不僅如此，各個醫(yī)療中心的技術支持存在差異(例如MIC的監(jiān)測、美羅培南血藥濃度的監(jiān)測、β－內酰胺酶的監(jiān)測)，給用藥有效性和安全性帶來了諸多疑問。如何根據(jù)患者個體資料與臨床藥效學參數(shù)模型，加強藥物療效監(jiān)測，確定給藥方案，以保證治療效果與降低耐藥率，減少不良反應發(fā)生，是一個值得深入研究的問題。

藥物作用及臨床應用^[2]

本品系第二代碳青霉烯類抗生素，對人體脫氫肽酶-Ⅰ穩(wěn)定，不需與腎脫氫肽酶抑制劑合用。抗菌譜甚廣，抗菌活性強，對革蘭陰性和陽性菌，需氧菌、厭氧菌皆有良好抗菌活性。對葡萄球菌和腸球菌屬的抗菌作用較亞胺培南稍弱；耐甲氧西林葡萄球菌和糞腸球菌對本品耐藥。對腸桿菌科細菌的抗菌活性較亞胺培南強2～32倍，對銅綠假單胞菌的抗菌活性是亞胺培南的2～4倍。部分鳥分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌、嗜肺軍團菌也對本品敏感。對厭氧菌的抗菌活性與亞胺培南相仿。對大多數(shù)β-內酰胺酶穩(wěn)定。適用于治療多種細菌所致的肺部感染、尿路感染、腹腔感染等重癥感染。不宜用于耐藥金黃色葡萄球菌感染的治療。

用法和注意事項^[2]

成人每日2～3次，每次0.5～1g靜脈給藥；兒童每日3次，每次10～20mg/kg，體重>50kg者按成人劑量給藥；輕、中度感染者可肌內注射。

不良反應、禁忌和藥物影響^[2]

常見惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、瘙癢、頭痛、靜脈炎；實驗室檢測異常包括血小板減少、嗜酸粒細胞增多、中性粒細胞減少和膽紅素、轉氨酶、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶升高等；偶有癲癇發(fā)生。對本品過敏者禁用，青霉素過敏者及妊娠、哺乳期婦女慎用，3個月以內嬰兒應用本品的安全性和有效性尚未確定。與齊多夫定、昂丹司瓊、多種維生素、多西環(huán)素、地西泮、葡萄糖酸鈣和阿昔洛韋等藥有配伍禁忌。可出現(xiàn)抗人球蛋白試驗假陽性，長期用藥可出現(xiàn)口腔和陰道念珠菌感染，丙磺舒可抑制本品經腎臟排泄，不宜聯(lián)用。

制劑規(guī)格^[2]

倍能、美平、海正美特粉針劑：250mg/瓶，500mg/瓶。

制備^[3]

直接從美羅培南關鍵中間體9H經過常規(guī)的催化環(huán)合酯化保護縮合工藝不經分離直接催化氫解制備美羅培南，該方法簡化了生產工藝，收率高，成本低。明顯降低生產環(huán)節(jié)，提高效率，節(jié)約成本。

1）在連接有尾氣吸收裝置的1000ml三口瓶中加入50g重氮酮酯中，加入260ml無水乙酸乙酯(含水＜0.05％)，攪拌溶解，升溫至75℃，移走熱源，停止加熱，一次性加入辛酸銠0.25g，有大量氣體溢出，半小時后氣體溢出不明顯，取樣，當重氮酮酯含量低于0.3％時，準備下步反應，如高于0.3％，則保溫繼續(xù)反應30分鐘。

2）在另一1000ml三口瓶中，加入乙腈300ml，再低溫反應器中預冷至-25℃，將上步環(huán)合物反應液一次性加入，50ml乙腈洗滌合并，加入三乙胺20ml，加入二苯氧基磷酰率45ml，調節(jié)溫度在-15℃下反應1小時，取樣，當雙環(huán)酮(化合物3)含量低于0.5％時，降低溫度至-35℃(如高于0.5％則補加1ml二苯氧磷酰氯繼續(xù)反應0.5小時)，加入二異丙胺5ml，10分鐘后加入三乙胺15ml，加入美羅培南側鏈54g，于-30--35℃下反應1小時后取樣，確保MAP(4)含量低于0.5％，(如高于0.5％，則補加三乙胺2ml，側鏈0.5g繼續(xù)反應30min)時，加入5％的磷酸二氫鈉水溶液500ml，補加乙酸乙酯200ml，攪拌后分出水層，上層繼續(xù)用5％的磷酸二氫鈉水溶液500ml洗滌兩次，分出乙酸乙酯層，加入到2000ml的高壓斧中，加水500ml，加入10％Pa/c10g(折干計)，密封經氮氣置換3次后，加氫至1.8MPa，加入甲基嗎啉35ml，開啟攪拌，升溫至40℃，反應1小時，冷卻，泄壓，取出氫解液過濾，分出乙酸乙酯層，水層加入15g活性炭室溫脫色30min，過濾，水層加入5000ml三口瓶中，冷卻至10-15℃，一次性加入丙酮2000ml，滴加丙酮1000ml，水溶液渾濁有晶體析出，降溫至5℃，養(yǎng)晶30min，過濾，得類白色美羅培南粗品51.6g，總收率78.5％，含量95.8％。

3）美羅培南的精制

將上述美羅培南粗品10g加入到500ml三口瓶中，加入400ml純化水溶解，加碳1g脫色30min，過濾，濾液加入到1000ml三口瓶中，于10-15℃下滴加丙酮2000ml，水溶液變渾，有晶體析出，養(yǎng)晶30min，過濾，20ml丙酮洗滌，-0.09kpa/40℃干燥2小時，美羅培南成品8.8g，收率88％，含量98.9％(歸一法)。

主要參考資料

[1] 美羅培南給藥方案及臨床療效監(jiān)測的研究進展

[2] 常用新藥精匯手冊

[3] CN201010289224.0一種制備美羅培南的方法