背景及概述^[1]

別嘌醇(allopurinol，別嘌呤醇)為次黃嘌呤的異構(gòu)體，是黃嘌呤氧化酶(XO)的抑制劑。自1963年用于臨床以來，一直為治療痛風(fēng)的主要用藥。隨著氧自由基學(xué)說研究的不斷拓展，別嘌醇抗氧化的作用的研究亦增多。別嘌醇為次黃嘌呤的異構(gòu)體。它通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制黃嘌呤氧化酶的活性，除了減少尿酸的合成達(dá)到治療痛風(fēng)的目的，還能減少缺血再灌注損傷中氧自由基的生成，從而減少了氧自由基身組織(心血管、腦、肺、胃腸和肝等)的損害，揭示別嘌醇具有抗氧化的作用；另外，它具有擴(kuò)管的作用為治療慢性心衰提供了新的方法；別嘌醇降低尿酸合成的作用還可用于治療非細(xì)菌性前列腺炎和腫瘤溶解綜合征。別嘌醇的應(yīng)用研究很多，并且取得了引人注目的新成果，但許多尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，要使別嘌醇在臨床上發(fā)揮更大的作用，需進(jìn)行更加深入地研究。

作用機(jī)理^[2]

本品為次黃嘌呤氧化酶抑制劑。臨床用于痛風(fēng)、痛風(fēng)性腎病，急慢性白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、多發(fā)性骨髓瘤以及其他惡性腫瘤在化療或放療時(shí)所致的高尿酸血癥?？诜菀孜?，自胃腸道可吸收80%～90%。約有70%的給藥量在肝內(nèi)代謝為具有活性的氧嘌呤醇，由腎排泄，約10%以原型、70%以代謝物隨尿排出。

臨床應(yīng)用^[1]

1.別嘌醇減少氧自由基產(chǎn)生而具有抗氧化的作用

在生命科學(xué)中，氧自由基(OFR)對(duì)生物體的作用已成為一個(gè)非?；钴S的研究領(lǐng)域，并取得引人矚目的成果。80年代中期提出了再灌注損傷的概念。自由基在組織缺血再灌注損傷(ischemiareperfusioninjury，I/R)中的作用得到重視。研究表明氧自由基在再灌注期主要來自黃嘌呤氧化酶途徑。在缺血期，組織中豐富的黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化為黃嘌呤氧化酶，腺苷酸分解代謝為次黃嘌呤在缺血組織中累積再灌注期，氧隨著血流的恢復(fù)進(jìn)入缺血組織，在黃嘌呤氧化酶的作用下次黃嘌呤與氧分子作用生成黃嘌呤，最終生成尿酸。在這一過程中釋放大量的自由基物質(zhì)。氧自由基由于具有強(qiáng)氧化性而能使脂質(zhì)過氧化，蛋白變性，從而產(chǎn)生細(xì)胞損害作用。因此McCord認(rèn)為再灌注損傷主要是氧自由基大量產(chǎn)生的結(jié)果。阻止自由基產(chǎn)生，可以防止缺血再灌注損傷。別嘌呤醇是一種黃嘌呤氧化酶的特異性抑制劑，能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制黃嘌呤氧化酶，減少再灌注期氧自由基的產(chǎn)生。由于別嘌醇的藥理作用清楚，價(jià)格適當(dāng)，因此可能成為臨床應(yīng)用防治I/R的藥物之一。

1）在消化系統(tǒng)缺血再灌注損傷中的應(yīng)用　

在肝移植過程中，低溫保存及缺血再灌注產(chǎn)生氧自由基，導(dǎo)致肝組織損傷。建立大鼠肝臟假手術(shù)、熱缺血再灌注和原位肝移植模型，分別測(cè)定再灌注1h和移植術(shù)后2h下腔靜脈血中超氧化物歧化酶(SOD)、乳酸脫氫酶(LDH)和血清中脂質(zhì)過氧化物酶(LPO)的變化，并進(jìn)行組織學(xué)觀察。結(jié)果顯示術(shù)前30min靜脈注射別嘌醇(50mg·kg-1)或灌洗液及保存液中加別嘌醇(含別嘌醇1mmol·L-1的乳酸林格液)的實(shí)驗(yàn)組大鼠，其全血中SOD的活力高于條件相同、但不給予別嘌醇的對(duì)照組，LPO及LDH的含量低于對(duì)照組，其各項(xiàng)測(cè)定值與假手術(shù)組比較，差異無顯著性；實(shí)驗(yàn)組和假手術(shù)組的大鼠肝組織病理改變均輕于對(duì)照組。所以別嘌醇能夠有效地減少氧自由基的生成，從而減少肝細(xì)胞的損害。

2）在休克缺血再灌注損傷中的應(yīng)用　

缺血再灌注損傷常常是各種休克治療后的并發(fā)癥。研究證明，休克模型再灌注含別嘌呤醇的生理鹽水溶液(別嘌呤醇100mg·kg-1，SigmaChenicalCO)，別嘌醇保護(hù)組動(dòng)物再灌注后血漿、器官組織XO活性、丙二醛(MDA)均明顯低于非保護(hù)組，而平均動(dòng)脈壓(MAP)顯著高于非保護(hù)組。此實(shí)驗(yàn)表明，別嘌醇能有效地防治休克-再灌注時(shí)氧自由基的損傷并且改善血流動(dòng)力學(xué)，因而對(duì)低血容量性休克-再灌注損傷有明顯的保護(hù)作用。一般認(rèn)為別嘌醇這一作用，主要與其抑制內(nèi)源性XO活性、減少氧自由基生成，進(jìn)而降低組織脂質(zhì)過氧化程度等作用有關(guān)。

2. 在慢性心衰的治療中有應(yīng)用前景

研究結(jié)果表明，別嘌醇(300mg·d-1)可能會(huì)通過阻斷OFR的產(chǎn)生而改善心衰患者的血管功能。11例輕、中度心衰患者隨機(jī)服用別嘌醇或安慰劑1個(gè)月，觀察患者經(jīng)過治療后對(duì)乙酰膽堿的反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與安慰劑組相比，別嘌醇增加前臂血流平均約50%，差異具有顯著性。這說明別嘌醇具有擴(kuò)管作用，從而為治療慢性心衰提供了一個(gè)新的方法。

3. 非細(xì)菌性前列腺炎的藥物治療

由前列腺尿液返流所致的非細(xì)菌性前列腺炎，其前列腺液中的尿酸水平明顯升高。使用別嘌醇可降低尿酸水平，從而改善前列腺癥狀。報(bào)道證實(shí)：應(yīng)用別嘌醇，每日300毫克，共治療240d，對(duì)慢性非細(xì)菌性前列腺炎安全有效，在3個(gè)月內(nèi)能減輕、緩解前列腺炎的主要癥狀。

4. 腫瘤溶解綜合征(TLS)的防治

腫瘤溶解綜合征是通常發(fā)生在惡性腫瘤化療或放射治療時(shí)，由于細(xì)胞大量壞死而導(dǎo)致的一種代謝性急癥，包括高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷酸鹽血癥和低鈣血癥。高尿酸血癥的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防或治療方案為使用別嘌醇治療，進(jìn)行尿液堿化，水合和滲透性利尿。多年來這種方案在防治TLS上起到了積極的作用。報(bào)道證實(shí)別嘌醇對(duì)TLS的防治是有效并且安全的。但是有報(bào)道20%的病人經(jīng)過上述治療后，療效欠佳，需要血液透析?？赡苁莿e嘌醇通過抑制XO阻滯尿酸形成，會(huì)增加腎臟排泄尿酸前體(次黃嘌呤和黃嘌呤)的負(fù)荷。與次黃嘌呤不同，黃嘌呤在尿中比尿酸難溶。另有時(shí)別嘌醇治療的病人也可出現(xiàn)黃嘌呤腎病和結(jié)石。此外，對(duì)于病人體內(nèi)存留的尿酸的排泄，使用別嘌醇治療是無效的。2001年報(bào)道重組尿酸氧化酶(拉布立酶)治療和預(yù)防具有TLS的急性高尿酸血癥，其療效優(yōu)于別嘌醇。

藥物相互作用^[3]

①依他尼酸、呋塞米或噻嗪類利尿藥等均可增加血清中尿酸含量，拮抗本品的抗痛風(fēng)作用。

②與氨芐西林同用時(shí)，過敏性皮膚反應(yīng)如皮疹的發(fā)生率增大。

③與尿酸化藥同用時(shí)，可增加腎結(jié)石形成的可能。

④與鐵劑同時(shí)服用可致鐵在組織內(nèi)過量積蓄。

⑤本品與茶堿等黃嘌呤類藥物同用，可使茶堿的清除率顯著減少，血藥濃度明顯增高。也可使本品的作用減弱。

⑥本品與維生素C、氯化鈣、磷酸鉀(或鈉)合用可增加腎臟中黃嘌呤結(jié)晶的形成。

主要參考資料                                  

[1] 別嘌醇研究的新進(jìn)展

[2] 臨床醫(yī)護(hù)用藥手冊(cè)家禽常用藥物及其合理使用

[3] CN201410689405.0一種別嘌醇的制備方法