【藥品名稱(chēng)】
通用名稱(chēng)：安立生坦片
商品名稱(chēng)：凡瑞克 VOLIBRIS
英文名稱(chēng)：Ambrisentan tablets
漢語(yǔ)拼音：An Li Sheng Tan Pian
【成份】
化學(xué)名稱(chēng)：(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C22H22N2O4
分子量：378.42
【性狀】
5mg片為粉紅色雙凸的方形薄膜衣片，一面刻有"GS"，另一面刻有"K2C"；
10mg片為深粉紅色雙凸的橢圓形薄膜衣片，一面刻有"GS"，另一面刻有"KE3"
【用法用量】
本品應(yīng)由有治療肺動(dòng)脈高壓豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生決定是否開(kāi)始本藥治療，并對(duì)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生決定是否開(kāi)始本藥治療，并對(duì)療過(guò)程進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)。
1.成人劑量
起始劑量為空腹或進(jìn)餐后口服5mg每日1次；如果耐受則可考慮調(diào)整為10mg每日1次。
藥片可在空腹或進(jìn)餐后服用。不能對(duì)藥片進(jìn)行掰半、壓碎、或咀嚼。沒(méi)有在肺動(dòng)脈高壓患者中進(jìn)行過(guò)高于10mg每日1次劑量的研究。在開(kāi)始使用本藥治療前和治療的過(guò)程中要進(jìn)行肝功能的監(jiān)測(cè)（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】部分）。
2.育齡期女性
女性只有在妊娠測(cè)試陰性、以及使用2種合適的避孕方法進(jìn)行避孕的情況下才能接受治療，但如果患者已行輸卵管結(jié)扎術(shù)或選擇使用T型銅380AIUD或LNg20IUS進(jìn)行避孕，則不需要采取另外的避孕措施。接受本藥治療的育齡期女性應(yīng)該每月進(jìn)行妊娠測(cè)試。
3.已存在肝臟損害
目前尚無(wú)關(guān)于已存在的肝損害對(duì)安立生坦藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究。因?yàn)轶w內(nèi)和體外證據(jù)都表明，安立生坦的清除很大程度上依賴肝臟代謝和膽汁排泄，因此肝臟損害預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)安立生坦的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生明顯的影響。不建議中度或重度肝功能損害患者使用凡瑞克。目前沒(méi)有關(guān)于凡瑞克在已有輕度肝功能損害的患者中應(yīng)用的資料；然而，在此類(lèi)患者中安立生坦的暴露量可能會(huì)升高。
4.肝轉(zhuǎn)氨酶升高
其它內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERAs）與轉(zhuǎn)氨酶（AST，ALT）升高、肝毒性和肝衰竭病例相關(guān)。對(duì)于開(kāi)始服用凡瑞克后發(fā)生肝損傷的患者，應(yīng)全面調(diào)查其肝損傷的誘因。如轉(zhuǎn)氨酶升高>5x ULN 或轉(zhuǎn)氨酶升高還伴隨膽紅素>2x ULN，或伴有肝功能不全的癥狀或體征，并且可排除其他原因，則停用凡瑞克。
5.與環(huán)孢素A合用
與環(huán)孢素A 合用時(shí)，凡瑞克的劑量應(yīng)控制在 5 mg 每日一次以內(nèi)。
【不良反應(yīng)】
臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
凡瑞克的安全性數(shù)據(jù)來(lái)自兩項(xiàng)在肺動(dòng)脈高壓患者中開(kāi)展的為期12周的安慰劑對(duì)照研究（ARIES-1和ARIES-2）、以及四項(xiàng)在483名肺動(dòng)脈高壓患者（每日一次服用劑量分別為1、2.5、5、或10mg）中開(kāi)展的安慰劑對(duì)照研究。在這些研究中，受試者與凡瑞克接觸的時(shí)間為1天到4年不等（N=418接觸至少6個(gè)月，N=343接觸至少1年）。
在ARIES-1和ARIES-2中，總共261名患者每日一次服用劑量分別為2.5、5、或10mg的凡瑞克，而132名患者服用安慰劑。在接受凡瑞克治療的患者中不良事件發(fā)生率＞3%，明顯高于安慰劑組（見(jiàn)下表）。
注意：這個(gè)表格包括了所有在本藥治療組中發(fā)生率>3%并且高于安慰劑組的不良事件，而且這些事件在本藥治療組和安慰劑組中發(fā)生率的差別≥1%。
大多數(shù)藥物不良反應(yīng)為輕至中度，僅有鼻充血呈劑量依賴性。與安慰劑組相比，本藥治療組中僅有少數(shù)患者發(fā)生的不良事件與肝功能檢測(cè)有關(guān)。
僅有少數(shù)幾種藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率在不同年齡和性別的患者中發(fā)生率有顯著差異。年輕患者中（<65歲），本藥治療組的外周性水腫發(fā)生率（14% ；29/205例）和安慰劑組（13% ；13/104例）相近 ；而在老年患者中（>65歲），本藥治療組（29% ；16/56例）的外周性水腫發(fā)生率高于安慰劑組（4% ；1/28例）。此類(lèi)亞組分析的結(jié)果必需進(jìn)行謹(jǐn)慎的解釋。
在肺動(dòng)脈高壓患者參加臨床試驗(yàn)的過(guò)程中，本藥治療組因?yàn)椴涣际录ㄅc肺動(dòng)脈高壓不相關(guān)）而中斷治療的發(fā)生率（2% ；5/261例）與安慰劑（2% ；3/132例）相近。在肺動(dòng)脈高壓患者參加臨床試驗(yàn)的過(guò)程中，本藥治療組中嚴(yán)重不良事件（與肺動(dòng)脈高壓不相關(guān)）的發(fā)生率（5% ；13/261例）與安慰劑組（7% ；9/132例）相近。
上市后經(jīng)驗(yàn)
下述不良反應(yīng)是在凡瑞克獲得批準(zhǔn)上市后的臨床使用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的：肝轉(zhuǎn)氨酶升高（常見(jiàn)）、肝損傷、自身免疫性肝炎，液體潴留（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】部分），心衰（與液體潴留相關(guān)），超敏反應(yīng)（如血管性水腫、皮疹、瘙癢），貧血（需要輸血），眩暈， 呼吸困難，惡心、嘔吐，以及虛弱、疲勞，低血壓。
上市后已有報(bào)告需輸注血細(xì)胞的貧血病例。10 mg 凡瑞克劑量下，血紅蛋白降低（貧血）的發(fā)生頻率較高。在為期 12 周的安慰劑對(duì)照III 期臨床研究中，凡瑞克組患者的平均血紅蛋白濃度降低，且早在第 4 周便檢出（降低0.83 g/dL），在隨后 8 周內(nèi)較基線的平均改變量似乎保持穩(wěn)定。凡瑞克組共 17 例患者（6.5%）的血紅蛋白較基線降幅≥15%，且低于正常值下限。
在使用凡瑞克治療過(guò)程中，有報(bào)道發(fā)生自身免疫性肝炎（包括自身免疫性肝炎加重）和原因不明的肝損傷。但這種不良反應(yīng)發(fā)生的概率尚未知。
因?yàn)檫@些自發(fā)報(bào)告的反應(yīng)來(lái)自規(guī)模大小不確定的人群，因此不可能估算出非常可靠的發(fā)生率、或確定一個(gè)與藥物接觸相關(guān)的因果關(guān)系。
【禁忌】
1.妊娠分級(jí) X
在妊娠婦女中應(yīng)用凡瑞克可能會(huì)導(dǎo)致胎兒損害。安立生坦口服劑量分別在大鼠≥15 mg/kg/day，以及在兔子≥7 mg/kg/day時(shí)有致畸作用；目前沒(méi)有關(guān)于更低劑量的研究。在兩個(gè)種屬動(dòng)物中都可以觀察到下顎、硬腭和軟腭、以及心臟和大血管的畸形，以及胸腺和甲狀腺的形成障礙。致畸性是內(nèi)皮素受體拮抗劑的一類(lèi)作用。目前沒(méi)有關(guān)于在妊娠婦女中應(yīng)用凡瑞克的數(shù)據(jù)。
凡瑞克禁用于確實(shí)或可能已經(jīng)懷孕的婦女。如果在妊娠期間應(yīng)用該藥，或在應(yīng)用該藥的過(guò)程中懷孕，患者應(yīng)該被告知可能會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生的危害。
對(duì)于有生育能力的女性，在開(kāi)始治療前必須排除妊娠，并且在治療過(guò)程中以及治療后1 個(gè)月內(nèi)都應(yīng)該使用兩種合適的避孕方法進(jìn)行避孕，但如果患者已行輸卵管結(jié)扎術(shù)或選擇使用T 型銅380AIUD或LNg 20 IUS 進(jìn)行避孕，則不需要采取另外的避孕措施。并建議用藥期間，每個(gè)月復(fù)查妊娠試驗(yàn)，直至停止治療后4周。
特發(fā)性肺纖維化（IPF）
特發(fā)性肺纖維化（IPF）伴或不伴繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者禁用安立生坦。
重度肝功能損害
對(duì)安立生坦、大豆或安立生坦片中任何一種輔料過(guò)敏者禁用。
【注意事項(xiàng)】
本品應(yīng)由有治療肺動(dòng)脈高壓豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生決定是否開(kāi)始本藥治療，并對(duì)治療過(guò)程進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)。處方本品之前應(yīng)當(dāng)閱讀本品的醫(yī)學(xué)信息手冊(cè)，并告知患者服用本品的注意事項(xiàng)。開(kāi)始本品治療之前，患者應(yīng)當(dāng)先閱讀本品的醫(yī)學(xué)信息手冊(cè)（給患者部分）。
尚未在足夠數(shù)量的患者中進(jìn)行研究以權(quán)衡本品治療 WHO I 級(jí)肺動(dòng)脈高壓的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。尚未在WHO IV 級(jí)肺動(dòng)脈高壓患者中確定本品作為單藥治療的療效。
育齡婦女：在開(kāi)始治療前必須排除妊娠。首次使用本品治療前以及治療期間每月進(jìn)行妊娠檢測(cè)。在發(fā)藥前確認(rèn)是否完成了妊娠檢測(cè)。如在服用本品期間或停藥后30 天內(nèi)懷孕，與處方醫(yī)師聯(lián)系。
潛在的肝臟損害
應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERAs）可見(jiàn)肝酶升高。因此在開(kāi)始凡瑞克治療前應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能。如果轉(zhuǎn)氨酶（谷丙轉(zhuǎn)氨酶，ALT 或谷草轉(zhuǎn)氨酶，AST）大于正常值上限的3 倍，則不推薦使用凡瑞克。
另外推薦每月進(jìn)行肝功能監(jiān)測(cè)。如果患者出現(xiàn)臨床顯著的轉(zhuǎn)氨酶升高或者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高并伴隨其他肝損傷的體征或癥狀（如黃疸），則應(yīng)立刻停止凡瑞克治療。
如果患者無(wú)肝損傷或黃疸癥狀，在肝酶異常消退之后，可考慮重新使用凡瑞克。
已知肺動(dòng)脈高壓(PAH)患者會(huì)發(fā)生肝損傷和自身免疫性肝炎，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（IPAH）患者經(jīng)常產(chǎn)生自身抗體。已報(bào)告多例使用凡瑞克時(shí)發(fā)生了自身免疫性肝炎（包括可能的基礎(chǔ)自身免疫性肝炎加重）和肝損傷，尚不清楚凡瑞克在這些事件中的作用。
因此，當(dāng)單獨(dú)使用凡瑞克或與其他已知與肝損傷有關(guān)的藥品合用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)肝損傷的癥狀并慎重使用，因?yàn)樯胁磺宄踩鹂伺c這些藥物是否有疊加效應(yīng)。肺動(dòng)脈高壓(PAH)患者在開(kāi)始凡瑞克治療前和治療過(guò)程中，應(yīng)優(yōu)化其自身免疫性肝炎的管理。如果患者出現(xiàn)肝炎體征或癥狀，或者已有自身免疫性肝炎惡化，應(yīng)停用凡瑞克。
血液學(xué)改變
在應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑（包括凡瑞克）后曾觀察到血紅蛋白濃度及紅細(xì)胞壓積下降，也有一些導(dǎo)致貧血，有時(shí)需要輸血的情況出現(xiàn)。這些指標(biāo)的下降出現(xiàn)在開(kāi)始凡瑞克治療后的前幾周，之后則保持穩(wěn)定。在為期 12 周的安慰劑對(duì)照研究中，接受凡瑞克治療的患者在治療結(jié)束時(shí)的血紅蛋白與基線時(shí)相比平均下降 0.8g/dL。在 3 期關(guān)鍵臨床研究的長(zhǎng)期開(kāi)放延長(zhǎng)研究，為期4 年凡瑞克治療期間，血紅蛋白濃度與基線時(shí)相比平均下降 0.9 ~ 1.2 g/dL。
有7%接受凡瑞克治療的患者（其中 10%的患者每日劑量為 10mg）出現(xiàn)血紅蛋白明顯下降（與基線相比降低幅度>15%，并且絕對(duì)值低于正常值低限），而與之相比安慰劑組僅有4%的患者發(fā)生此類(lèi)情況。目前尚不清楚導(dǎo)致血紅蛋白下降的原因，但它似乎不是由于出血或溶血所致。
應(yīng)在開(kāi)始凡瑞克治療前、開(kāi)始治療后第 1 個(gè)月、以及隨后定期檢測(cè)血紅蛋白。
如果患者伴有臨床意義的貧血，則不推薦使用凡瑞克治療。如果患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)有臨床意義的貧血、并且排除了其它誘因，則應(yīng)考慮停止凡瑞克治療。
液體潴留
外周性水腫是內(nèi)皮素受體拮抗劑類(lèi)藥物的一種已知效應(yīng)，同時(shí)它也是肺動(dòng)脈高壓和肺動(dòng)脈高壓惡化的臨床結(jié)果。在安慰劑對(duì)照研究中，與安慰劑組相比，接受5 或10mg 凡瑞克治療的患者外周性水腫的發(fā)生率更高（見(jiàn)【不良反應(yīng)】部分）。大部分水腫的嚴(yán)重性為輕至中度，且在老年患者中的發(fā)生率和嚴(yán)重度更高。
此外，目前已有關(guān)于肺動(dòng)脈高壓患者在使用凡瑞克治療后的幾周內(nèi)發(fā)生液體潴留的上市后報(bào)告?；颊咝枰褂美騽?、限制液體攝入，或者，在某些情況下還因?yàn)樾墓δ芩ソ呤Т鷥敹枰≡褐委煛Ｈ绻颊咧俺霈F(xiàn)過(guò)體液超負(fù)荷，則應(yīng)在使用凡瑞克之前進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床處理。
如果有臨床意義的液體潴留進(jìn)一步發(fā)展（伴或不伴體重增加），應(yīng)該開(kāi)展進(jìn)一步的評(píng)估以明確病因（如凡瑞克或潛在心衰），在必要的時(shí)候進(jìn)行特殊治療或中斷凡瑞克治療。
精子計(jì)數(shù)下降
為期6個(gè)月的另一種內(nèi)皮素受體拮抗劑（波生坦）研究評(píng)估了藥物對(duì)睪丸功能的影響，受試者為25名患有WHO功能Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)肺動(dòng)脈高壓并且基線精子計(jì)數(shù)正常的男性患者。使用波生坦治療3或6個(gè)月后，有25%的患者精子計(jì)數(shù)下降了至少50%。其中一名患者在3個(gè)月時(shí)發(fā)生了明顯的精子減少，并且在隨后6周的2次隨訪中所檢測(cè)的精子計(jì)數(shù)仍然很低。停止波生坦治療后兩個(gè)月，精子計(jì)數(shù)恢復(fù)到基線水平。在22名完成6個(gè)月治療的患者中，精子計(jì)數(shù)維持在正常范圍內(nèi)，并且沒(méi)有觀察到精子形態(tài)、精子活動(dòng)力、或者激素水平的變化。根據(jù)這些關(guān)于內(nèi)皮素受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)和臨床前數(shù)據(jù)，不能排除如凡瑞克類(lèi)的內(nèi)皮素受體拮抗劑會(huì)對(duì)精子發(fā)生產(chǎn)生不良效應(yīng)。
肺靜脈閉塞性疾病
如果患者在接受血管擴(kuò)張藥（如內(nèi)皮素受體拮抗劑）治療的初始階段出現(xiàn)急性肺水腫，則應(yīng)考慮肺靜脈閉塞性疾病的可能性，如確診，應(yīng)停用本品。
輔料：
安立生坦片含有一水乳糖，有罕見(jiàn)的半乳糖耐受遺傳問(wèn)題，乳糖酵素缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障礙的患者不要服用此藥；安立生坦片含有阿洛拉紅鋁色淀（E129），其可能導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)。