背景及概述

枸櫞酸莫沙必利是一種苯甲酰胺類胃動(dòng)力藥，用于治療食管返流疾病、慢性胃炎以及手術(shù)后使用，屬于強(qiáng)效選擇性5-HT4受體激動(dòng)劑。4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸是枸櫞酸莫沙必利主要中間體，其單耗成本幾乎占該藥總成本的40%以上。如何優(yōu)化生產(chǎn)工藝，降低生產(chǎn)成本，已成為關(guān)鍵的問題。本文主要介紹與其有關(guān)的合成方法[1]。

用途

4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸是一種高效的昆蟲殺蟲劑，常用于農(nóng)業(yè)和園藝領(lǐng)域，用于控制各種害蟲，如各種甲蟲、蚜蟲、食心蟲等。它可以噴灑在農(nóng)田、果樹、蔬菜、草坪和花壇等地方，以防止害蟲侵害作物。

制備

以對(duì)氨基水楊酸鈉為原料，經(jīng)甲酯化、酰胺化、O-乙基化、氯化和酸性水解反應(yīng)得到枸櫞酸莫沙必利的重要中間體4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸。以溴乙烷為O-乙基化試劑，并預(yù)先加入催化量的碘化鉀，可提高收率，縮短反應(yīng)時(shí)間。其合成路線圖如下圖所示：

圖1 4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸的合成路線圖

實(shí)驗(yàn)操作：

酸化物的制備：向6L反應(yīng)瓶中加入500ml水、1282g對(duì)氨基水楊酸鈉攪拌溶解后，在18℃下緩慢滴加鹽酸至pH值為2～3時(shí)為止，30min后復(fù)測(cè)pH值不變（約需要60ml左右）。加2000L冷水，降溫至10℃過濾水洗至pH近中性，60℃真空干燥得對(duì)氨基水楊酸883g。收率95％，mp148℃。

甲酯化物的制備：1875g無水甲醇投入6L燒瓶中，安裝攪拌、加熱回流裝置。攪拌，向體系中緩慢加入970g 98％的濃硫酸，同時(shí)降溫，再加入382g（2.5mol）對(duì)氨基水楊酸。加熱回流5～6h?；旌弦航禍氐?0℃左右。開始緩慢向體系中加12.5L Na2CO3水溶液（含975g固體Na2CO3），過濾所得固體水洗至無硫酸鹽為止。濕料在60℃烘干，得361g甲酯化物，mp118～120℃，收率86％。

乙酰化物的制備：365g甲酯化物和725ml冰乙酸投入到3L的燒瓶中，攪拌均勻后升溫到40℃，開始緩慢加入225g（2.16mol）乙酸酐?？刂茰囟?0～50℃。隨著乙酸酐的加入，反應(yīng)液逐漸變?yōu)槌吻?。滴加乙酸酐完畢，保溫反?yīng)約1.5h，TLC控制反應(yīng)完畢。向反應(yīng)瓶中加入725ml水，降溫到30℃。用30％燒堿調(diào)pH值為6～7。抽濾，水洗至濾液澄清，濕料60℃真空干燥得乙酰化物432g。mp152～153℃，收率95％。

乙基化物的制備：將1340ml DMF、432g乙酰化物、378g溴乙烷、108g無水碳酸鈉投入到6L的反應(yīng)瓶中，攪拌均勻后加熱到30～35℃，保溫反應(yīng)6h，TLC控制反應(yīng)完全，將反應(yīng)液干燥得類白色固體乙基化物432g，mp148～150℃，收率92％。

氯代物的制備：將1296ml DMF、324gNCS、432gD投入到6L的反應(yīng)瓶中，開蒸汽升溫到70℃，攪拌反應(yīng)2h，TLC跟蹤，反應(yīng)完全后，加入2200ml水，降溫析晶至20℃以下，抽濾水洗至pH值近中性。60℃烘干得白色固體457g氯代物，收率92％，mp143～146℃。

4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸：向6L的反應(yīng)瓶中加入30％燒堿668g、水457ml、95％乙醇457ml，中間體氯代物457g，攪拌溶解，加熱至回流（約83℃），回流8h左右，TLC跟蹤，反應(yīng)完全后加水1600ml，降溫至10～15℃，用濃鹽酸酸化至pH3～4，離心水洗至中性，濕料60℃真空干燥得白色固體4-氨基-5氯-2-乙氧基苯甲酸345g，收率95％，mp165～168℃，純度99.2％（HPLC歸一化法）。

結(jié)論　

此法所得產(chǎn)品總收率為62.4％，顏色為白色塊狀，若用乙醇精制還可得質(zhì)量較好的白色片狀產(chǎn)品，本文所述六步合成法經(jīng)小試、中試、大生產(chǎn)的驗(yàn)證，確實(shí)是一條比較可行的路線。

參考文獻(xiàn)

[1]孫欽美， 4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸的合成. [J] 齊魯藥事. 2005 Vol 24 No 7.