背景及概述[1][2]
卡培他濱(Capecitabine)，化學(xué)名:5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞啶，由瑞士羅氏制藥公司（roche）開發(fā)，1998年4月以商品名希羅達(dá)（Xeloda）在美國(guó)獲準(zhǔn)上市，2000年獲得SFDA批準(zhǔn)進(jìn)口，上市劑型為片劑?？ㄅ嗨麨I是一種可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成5-FU的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，能夠抑制細(xì)胞分裂和干擾RNA和蛋白質(zhì)合成，適用于紫杉醇和包括有蒽環(huán)類抗生素化療方案治療無效的晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的進(jìn)一步治療，主要用于晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，直腸癌、結(jié)腸癌和胃癌的治療。
制備[1]
一種卡培他濱的制備方法，包括以下工藝步驟：
（1）2’,3’-二-O-乙?；?5’-脫氧-5-氟-N-(正戊基氧羰基)胞苷的制備
以2’,3’-二-O-乙?；?5’-脫氧-5-氟胞苷為原料，在二氯甲烷、 二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一種有機(jī)溶劑及堿化劑存 在下，與氯甲酸正戊酯進(jìn)行?；磻?yīng)生成2’,3’-二-O-乙?；?5’-脫 氧-5-氟-N-(正戊基氧羰基)胞苷；加水提取，合并有機(jī)相；減壓濃縮有機(jī) 相至無餾液流出，加入異丙醚、乙腈至油狀物中，常溫全部溶解后，緩慢降溫至0～5℃后析晶，獲得白色粉末2’,3’-二-O-乙?；?5’-脫氧- 5-氟-N-(正戊基氧羰基)胞苷；
（2）卡培他濱粗品的制備
將步驟（1）獲得的白色粉末2’,3’-二-O-乙?；?5’-脫氧-5-氟- N-(正戊基氧羰基)胞苷室溫下加入到甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃、二 甲基亞砜中的任意一種有機(jī)溶劑中至溶解，在堿溶液存在下反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，使用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2-6，然后二氯甲烷萃取兩次，獲得有機(jī)相，加水提取，合并有機(jī)相，減壓濃縮有機(jī)相至粘稠，加入甲苯析晶，抽濾、甲苯洗滌，獲得卡培他濱粗品；
（3）卡培他濱粗品精制
室溫下，使用二氯甲烷溶解步驟（2）獲得的卡培他濱粗品至溶液 澄清，加入甲苯析晶，抽濾，甲苯洗滌，獲得卡培他濱。
藥理作用[2]
1.藥理作用：
正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都能將5-FU代謝為5-氟-2-脫氧尿苷酸單磷酸(FdUMP)和5-氟尿苷三磷酸(FUTP)。這些代謝產(chǎn)物通過二種不同機(jī)制引起細(xì)胞損傷。首先，F(xiàn)dUMP及葉酸協(xié)同因子N5,10-亞甲基四氫葉酸與胸苷酸合成酶(TS)結(jié)合形成共價(jià)結(jié)合的三重復(fù)合物。這種結(jié)合抑制2′-脫氧尿[嘧啶核]苷酸形成胸核苷酸。胸核苷酸是胸腺嘧啶核苷三磷酸必需的前體，而后者是DNA合成所必需的，因此該化合物的不足能抑制細(xì)胞分裂。其次，在RNA合成過程中核轉(zhuǎn)錄酶可能會(huì)在尿苷三磷酸(UTP)的部位錯(cuò)誤地編入FUTP。這種代謝錯(cuò)誤將會(huì)干擾RNA的加工處理和蛋白質(zhì)的合成。
2.毒理研究：
目前尚無足夠多的研究評(píng)價(jià)卡培他濱的致癌性?？ㄅ嗨麨I在體外不引起細(xì)菌(Ames試驗(yàn))或哺乳動(dòng)物細(xì)胞(中國(guó)倉(cāng)鼠V79/HPRT基因突變分析)突變。卡培他濱在體外對(duì)人體外周血淋巴細(xì)胞有致斷裂作用，而在小鼠骨髓活體內(nèi)(微核試驗(yàn))卻無致斷裂作用。氟尿嘧啶引起細(xì)菌和酵母的突變，還在小鼠體內(nèi)的微核試驗(yàn)中引起染色體異常。
在小鼠的生育能力和總繁殖表現(xiàn)的研究中，口服卡培他濱760mg/kg/天擾亂了發(fā)情期并導(dǎo)致生育能力下降。在妊娠小鼠中，此劑量下無胚胎存活。發(fā)情期的擾亂是可逆的。該劑量在這個(gè)試驗(yàn)中引起了雄性的退化改變，包括精母細(xì)胞和精子細(xì)胞數(shù)目的減少。單獨(dú)的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，對(duì)應(yīng)于小鼠該5′-DFUR AUC值的劑量大約是患者每日建議劑量的0.7倍。
適應(yīng)癥[2]
結(jié)腸直腸癌：當(dāng)建議轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌患者單用氟嘧啶治療時(shí)，卡培他濱可用作一線治療。與單用5-FU/LV相比，聯(lián)合化療對(duì)延長(zhǎng)生存期有利。卡培他濱單藥治療沒有證明比5-FU/LV延長(zhǎng)生存期有利。用卡培他濱取代聯(lián)合化療中的5-FU/LV尚未得到足夠研究以確保安全性或維持生存期。
乳腺癌聯(lián)合治療：卡培他濱與多西他賽聯(lián)合用于治療包括蒽環(huán)類抗生素化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
乳腺癌單藥治療：卡培他濱亦可單獨(dú)用于治療對(duì)紫杉醇和一種包括蒽環(huán)類抗生素化療方案均耐藥或?qū)ψ仙即寄退幫瑫r(shí)不能再使用蒽環(huán)類抗生素治療（例如已經(jīng)接受了累積劑量400mg/m2阿霉素或阿霉素同類物）的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。耐藥定義為治療期間疾病繼續(xù)進(jìn)展，完成含有蒽環(huán)類抗生素的輔助治療方案后有或無初始緩解，或6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。
主要參考資料
[1] CN201310647451.X 一種卡培他濱的制備方法
[2] 卡培他濱片說明書