卡培他濱簡(jiǎn)介

卡培他濱［1～4］ (capecitabine，1)，化學(xué)名為 5'-脫氧-5-氟-N-［(戊氧基) 羰基］胞嘧啶核苷，是由羅氏公司研制的口服核苷類抗腫瘤藥物。本品是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前體藥物，于 1998 年 8 月首次在瑞士上市，1998 年 9 月獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)用于治療對(duì)紫杉醇和多柔比星等藥物無(wú)效的晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌;2001 年 FDA 批準(zhǔn)本品用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌［5］ 。

制備

文獻(xiàn)對(duì)化合物 1 的合成方法進(jìn)行了歸納總結(jié)［6］ 。其中，合成路線較短的為:以 D-核糖(2)為起始原料，經(jīng) 1-位羥基甲醚化及 2，3-位羥基保護(hù)得 2，3-O-異亞丙基-D-呋喃型甲基糖苷(3)，在吡啶作用下與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)得 2，3-O-異亞丙基-5-O-對(duì)甲苯磺?；?D-呋喃型甲基糖苷(4)，經(jīng)碘化鈉碘代得 2，3-O-異亞丙基-5-碘-D-呋喃型甲基糖苷(4')，經(jīng) Pd/C 催化氫化還原得 2，3-O-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃型甲基糖苷(5)，經(jīng)硫酸脫保護(hù)基、乙酸酐乙?；?1，2，3-三-O-乙?；?5-脫氧-D-呋喃核糖(6)，再與 5-氟胞嘧啶在無(wú)水四氯化錫作用下縮合得 2'，3'-二-O-乙酰-5'-脫氧-5-氟胞苷(7)。7 與氯甲酸正戊酯反應(yīng)得 2'，3'-二-O-乙酰-5'-脫氧-5-氟-N 4 -［(戊氧基)羰基］胞嘧啶核苷(8)，再經(jīng)氫氧化鈉水解得終產(chǎn)物［7～9］ 。在該路線基礎(chǔ)上，文獻(xiàn)報(bào)道化合物 4 可在 DMSO 中經(jīng)硼氫化鈉還原直接得 5 ［10］ ;文獻(xiàn) ［11］ 報(bào)道可用對(duì)硝基苯甲酸戊酯替代氯甲酸正戊酯;還有文獻(xiàn)報(bào)道化合物 4 可用亞磷酸還原得 5 ［12］ 。上述路線總收率較低。綜合分析幾條合成路線，本研究參照文獻(xiàn)［12］ 合成路線進(jìn)行改進(jìn)與優(yōu)化，設(shè)計(jì)出以下改進(jìn)的合成路線(圖 1)。

2，3-O-異亞丙基-D-呋喃甲基糖苷(3)的合成 將化合物 2(20. 0 g，0. 13 mol)、甲醇(80 ml，1. 73 mol)、丙酮(80 ml，0. 95 mol)和濃鹽酸(2 ml，0. 02 mol)依次加至反應(yīng)瓶中，加熱至回流反應(yīng) 6h，TLC［展開(kāi)劑:石油醚 ∶ 乙酸乙酯(3 ∶ 1)］顯示反應(yīng)完全。冷卻至室溫，緩慢加入碳酸氫鈉固體調(diào)至 pH 7～8 后，于 40 ℃減壓回收丙酮和甲醇至干，得淺紅棕色油狀物;冷卻至室溫，加入二氯甲烷(DCM，40 mL)和水(40 mL)，攪拌 5 min，分液，收集有機(jī)相，水相用 DCM(30 ml)萃取，合并 DCM相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓旋干，得淺黃色油狀物 3(22 g，82. 52%)，不用純化直接用于下一步反應(yīng)。

2，3-O-異亞丙基-5-O-對(duì)甲苯磺?；?D-呋喃甲基糖苷(4)的合成 將化合物 3(20. 2 g，0. 10mol)、DCM(50 mL)和三乙胺(20 mL，0. 14 mol)加至反應(yīng)瓶中，冰水浴攪拌條件下控制滴加對(duì)甲苯磺酰氯(15. 6 mL，0. 12 mol) 速度控制內(nèi)溫 20±5℃，加完保溫 20±5℃ 攪拌反應(yīng) 14 h，TLC(展開(kāi)劑:同 3)顯示反應(yīng)完全。加入水(50 mL)，繼續(xù)攪拌 1 h。分液，有機(jī)相用水(50 mL)洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓旋干，得棕紅色油狀物，室溫放置很快成淺紅棕色顏色固體 4 (34. 0 g，97. 86%)不用純化直接用于下一步反應(yīng)。

2，3-O-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃甲基糖苷(5)的合成 將化合物 4(33. 5 g，0. 09 mol)、DMSO(17 mL)、石油醚(50 mL)和硼氫化鈉(6. 6 g，0. 17 mol)依次加至反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng) 10min，然后再加熱至回流攪拌反應(yīng) 10 h，TLC(展開(kāi)劑:同 3)顯示反應(yīng)完全。冷卻至室溫，抽濾反應(yīng)液產(chǎn)生的白色固體，濾餅用石油醚(10 mL)淋洗;合并濾液，用水(40 mL×3)洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾 液 減 壓 旋 干 得 無(wú) 色 油 狀 物 (17. 3 g，94. 53%)。不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。

1，2，3-三-O-乙?；?5-脫氧-D-呋喃核糖(6a＆6b)的合成 將化合物 5(12 g，0. 06 mol)和H 2 SO 4 水溶液(50 mL，0. 04 mol·L－1)依次加至反應(yīng)瓶中，加熱至 100 ℃攪拌反應(yīng) 2 h，TLC(展開(kāi)劑:同 3)顯示反應(yīng)完全。冷卻至室溫，加入吡啶(約0. 25 mL)調(diào)至近中性，減壓旋干得淡黃色油狀物(8. 5 g，99. 40%)。

向上述淡黃色油狀物中加入乙酸酐(8. 5 ml，0. 09 mol)，攪拌條件下緩慢加入無(wú)水乙酸鈉(4. 1g，0. 05 mol)，加完室溫?cái)嚢璺磻?yīng) 4 h;TLC(展開(kāi)劑:同 3)顯示反應(yīng)完全;向反應(yīng)液中加入冰水(30mL)，用碳酸氫鈉固體(約 15 g)調(diào)至近中性;加入乙酸乙酯(50 mL)，攪拌 10 min，分液;乙酸乙酯相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓旋干得淺黃色油狀物(14. 2 g，86. 48%)。

取適量上述油狀物經(jīng)硅膠柱色譜［洗脫劑:石油醚 ∶ 乙酸乙酯(3 ∶ 1)］分離純化得單一的無(wú)色油狀物 。

2'，3'-二-O-乙酰-5'-脫氧-5-氟胞苷(7)的合成 將甲苯(10 mL)、5-氟胞嘧啶(1. 76 g，0. 01mol)、六甲基二硅氮烷(HMDS，2. 75 g，0. 02 mol)和三甲基氯硅烷(TMSCl，0. 15 mL，0. 1 mmol)依次加至反應(yīng)瓶中，加熱至回流反應(yīng) 3 h。冷卻至 70℃，減壓蒸除有機(jī)溶劑;降至 0±5 ℃，加入化合物6a＆6b(4 g，0. 02 mol)的 DCM(22 mL)溶液后，再保溫緩慢滴加無(wú)水 SnCl 4 (2 ml，0. 02 mol)，加畢控溫 0±5 ℃攪拌反應(yīng) 3 h。TLC(展開(kāi)劑:同 3)顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒至加有碳酸氫鈉固體(6. 7g，0. 08 mol)的燒杯中，攪拌下滴加 H 2 O(3. 8 ml)，滴完攪拌 1. 5 h。抽濾反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的白色固體，濾餅用 DCM(10 mL×2)淋洗，合并濾液，依次用碳酸氫鈉溶液(10 mL，0. 05 mol·L－1)和 H 2 O(5mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾;濾液減壓旋干后加異丙醇(10 mL)，加熱使其溶解，冷卻至室溫后轉(zhuǎn)移至 2 ℃冰箱析晶 6 h。抽濾，濾餅用 2 ℃異丙醇(2 mL)淋洗，抽干，濾餅于 45 ℃減壓旋蒸2 h 得白色粉狀固體產(chǎn)物 7(4. 1 g，81. 2%)。

2'，3'-二-O-乙酰-5'-脫氧-5-氟-N 4 -［(戊氧基)羰基］胞嘧啶核苷(8)的合成 將吡啶(1. 0mL，0. 01 mo1) 緩慢加至化合物 7(3. 7 g，0. 01mo1)的無(wú)水 DCM(18. 5 mL)溶液中，加畢，保溫-5±5 ℃;滴加氯甲酸正戊酯(2. 2 mL，0. 02 mo1)的DCM(11 mL)溶液，約 1 h 加完;加畢室溫?cái)嚢璺磻?yīng) 2 h。TLC(展開(kāi)劑:同 3)顯示反應(yīng)完全。反應(yīng)液用飽和氯化鈉溶液(10 mL×2)洗滌，分出有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾;濾液減壓旋干得淡黃色油狀物(4. 8 g，96. 40%)。

卡培他濱(1)的合成 將油狀物 8 溶解于甲醇(14 mL)溶液中，冷卻至-5±5 ℃，緩慢滴加氫氧化鈉溶液(39 mL，0. 5 mol·L－1)，加完繼續(xù)攪拌反應(yīng) 30 min。TLC(展開(kāi)劑:同 3)顯示反應(yīng)完全用1 mol·L－1鹽酸(20 mL)調(diào)至 pH 5～6，用 DCM(50mL)萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾;濾液加入活性炭 0. 1g 室溫?cái)嚢?30min;過(guò)濾;減壓回收DCM 至干，得淡黃色油狀物(3. 8 g);加入正己烷(90 mL)加熱至溶解，于 2 ℃放置析晶 8 h。抽濾，濾餅用 2 ℃的正己烷(10 mL)淋洗，于 45 ℃減壓旋蒸 2h 得白色粉狀固體(3. 2 g，82. 10%)，純度99. 6%。

總結(jié)

通過(guò)本研究的合成方法合成卡培他濱 1，為工業(yè)化生產(chǎn)目標(biāo)化合物提供了一條可行的放大生產(chǎn)路線，其合成路線操作簡(jiǎn)便，安全可控，成本低，總收率提升。

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