簡述
APREMILAST中間體，即(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲基磺?；野?，其分子式為C12H19NO4S，分子量為273.35，白色至近白色固體，在二氯甲烷中微溶，在甲醇中易溶，是合成小分子藥物阿普斯特的重要原料。阿普斯特能夠可特異性抑制磷酸二酯酶4(phosphodiesterase-4，PDE-4)的活性，通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的水平，進(jìn)一步調(diào)控腫瘤壞死因子和其他炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，從而有效控制炎癥反應(yīng)。它被美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)和貝赫切特綜合征(BD)口腔潰瘍。此外，阿普斯特還被用于治療全身性皮質(zhì)類固醇或免疫抑制劑無效的多種皮膚病，如斑禿(AA)、扁平苔蘚(LP)、化膿性汗腺炎(HS)、白癜風(fēng)、特應(yīng)性皮炎(AD)、慢性皮膚結(jié)節(jié)病(CCS)、慢性光化性皮炎(CAD)和慢性口瘡口臭等[1]。
合成方法
利用3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯和二甲基砜在堿性條件下縮合反應(yīng)生成2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯)基-1-甲磺?；彝?Ⅱ)；該化合物Ⅱ與手性胺在酸性催化劑存在下反應(yīng)得到1-N-取代氨基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺?；蚁?Ⅲ)；所得化合物Ⅲ不經(jīng)過分離直接在加氫催化劑存在下氫化得到產(chǎn)品(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲基磺?；野?I)，即為阿普斯特中間體，也可進(jìn)一步制成N-乙酰氨基L-亮氨酸鹽。該制備方法工藝流程簡潔，安全環(huán)保，成本低，利于清潔的工業(yè)化生產(chǎn)[2]。
檢測(cè)方法
APREMILAST中間體的檢測(cè)可以通過高效液相色譜儀實(shí)現(xiàn)，采用面積歸一化法分析。具體色譜條件包括：色譜柱為chiralcel ADH，進(jìn)樣量為15～25μl，流速為0.6～0.8ml/min，柱溫為10～40℃，檢測(cè)波長為228～232nm，流動(dòng)相為正己烷:異丙醇:二乙胺，檢測(cè)器為紫外檢測(cè)器等[3]。
用途
APREMILAST中間體的主要用途是制備阿普斯特。利用APREMILAST中間體經(jīng)氧化反應(yīng)制得(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨，再與3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐反應(yīng)即可實(shí)現(xiàn)阿普斯特的制備。該方法通過手性誘導(dǎo)的方式，利用空間位阻在制備中間體(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；?乙氨時(shí)引入手性中心。相比于現(xiàn)有技術(shù)，避免了利用N-乙酰基-L-亮氨酸進(jìn)行拆分的步驟，簡化了合成路線，收率高，成本低，適合工業(yè)化大生產(chǎn)[4]。
參考文獻(xiàn)
[1]魏艷杰,張佩蓮.阿普斯特在皮膚病中的應(yīng)用進(jìn)展[J/OL].中國皮膚性病學(xué)雜志,1-9.
[2]周立山,戚聿新,陳軍,等.一種合成阿普斯特中間體的制備方法:CN 201410740899[P].
[3]蒙發(fā)明,曹歡燕,徐亮,等.一種阿普斯特中間體的檢測(cè)方法:CN201711085966.X[P].CN107941931A.
[4]付彪,王鳳琳,羅利.一種阿普斯特的制備方法:CN201510919937.3[P].CN201510919937.3.