簡介

APREMILAST中間體的CAS號是608141-42-0，分子式是C12H19NO4S，分子量為273.35。熔點是106-108℃，沸點是469.6±45.0°C(Predicted)，以及密度1.195±0.06g/cm3(Predicted)以及酸度系數(shù)(pKa)是6.84±0.10(Predicted)。APREMILAST中間體在二氯甲烷中微溶，在甲醇中易溶。APREMILAST中間體主要用來合成APREMILAST的。此外，其也可以通過對環(huán)單磷酸腺苷(c AMP)特異性，使細胞內(nèi)c AMP 水平增加，調(diào)節(jié)胞內(nèi)促炎與抗炎因子作用[1]。

圖1 APREMILAST中間體的結(jié)構(gòu)式。

合成

圖2 APREMILAST中間體的合成路線[2]。

步驟1：在雙(1,5-環(huán)己二烯)銠(I)三氟甲烷磺酸鹽(0.025 g, 0.054 mmol)溶液中，加入N-(l -(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；?乙烯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(I g, 2.72 mmol)。得到的混合物在35°C進行氫化。在90 psig氫氣下放置18小時，然后將混合物冷卻至25°C。滴加甲醇(7 mL) 15分鐘以上，在相同溫度下攪拌2小時。固體過濾，用1:1 MeOH-TFE (5 mL)沖洗，真空干燥，得到還原產(chǎn)物。HPLC (Hypersil BDS C8, 5.0 pm, 250x4.6 mm, 1.5 mL/min, 278 nm, 90/10梯度到80/20 0.1%水溶液TFA/MeOH超過10分鐘，然后梯度到10/90 0.1%水溶液TFA/MeOH在接下來的15分鐘):16.43(99.5%)。白色固體，產(chǎn)量0.47 g, 47% 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.33 (t, 3H)， 2.97 (s, 3H)， 3.59-3.79 (m, 5H)， 4.02 (q, J=7.0 Hz, 2H)， 5.38 (m, J=4.9, 8.8 Hz, 1H)， 6.85-6.98 (m, 2H)， 7.07 (d, J=I .5 Hz, 1H)， 10.03 (d, J=8.5 Hz, 1H)

步驟2：在步驟1的產(chǎn)物(0.30 g, 0.81 mmol)中加入6N HCl (15 mL)，并將得到的混合物加熱到85°C。放置16小時，然后冷卻至20°C。將混合物過濾，濾液蒸發(fā)。殘渣在10% K2CO3 (8 mL)和CH2Cl2 (8 mL)之間分配。去除下層有機相，用CH2Cl2 (2x8 mL)洗滌。向有機相中加入CH2Cl2 (25 mL)，得到的有機相用10% K2CO3 (2x25 mL)和水(25 mL)洗滌，(MgSO4)干燥，真空蒸發(fā)，得到產(chǎn)品。非手性高效液相色譜(Hypersil BDS C8, 5.0 pm, 250x4.6 mm, 1.5 mL/min, 278 nm, 90/10梯度到80/20 0.1%水溶液TFA/MeOH超過10分鐘，然后梯度到10/90 0.1%水溶液TFA/MeOH在接下來的15分鐘):8.68 (99.5%);手性高效液相色譜法(Chiralpak AD-H 5.0 pm Daicel, 250x4.6 mm, 1.0 mL/min, 280 nm, 70:30:0.1 hetane -i- proh -二乙胺):7.17(1.9%)，8.06(98.1%)。(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；?乙胺，白色固體即APREMILAST中間體，150 mg, 68% 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.32 (t, J=7.0Hz, 3H)， 2.08 (S, 2H)， 2.96 (S, 3H)， 3.23 (dd, J=3.6, 14.4 Hz, 1H)， 3.41 (dd, J=9.4, 14.4 Hz, 1H)， 3.73 (S, 3H)， 4.02 (q, J=7.0Hz, 2H)， 4.26 (dd, J=3.7, 9.3 Hz, 1H)， 6.89 (S, 2H)， 7.02 (S, 1H);肛交。(C12H19NO4S) C, H, n, CalcdC, 52.73;H, 7.01;5.12 N,。FoundC 53.03;H, 6.78;4.98 N。

圖3 APREMILAST中間體的合成路線[3]。

步驟1：將二甲基砜（85克，903毫摩爾）溶液在0-5°C下用1.6M正丁基鋰異己烷（505毫升，808毫摩爾）溶液處理。將所得混合物攪拌1小時，然后在0-5℃下加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈（80g，451mmol）在THF（240ml）中的溶液。混合物在0-5℃下攪拌。加熱至25-30°C，持續(xù)0.5小時。超過0.5小時，然后攪拌1小時。在25-30℃下加入水（1.4升）。并將反應(yīng)物質(zhì)在室溫（20-30℃）下攪拌過夜。過濾固體，隨后用水∶THF（200ml）、水（200ml）和庚烷（2x200ml）的2:1混合物洗滌。在40-45°C的減壓下干燥固體。得到產(chǎn)物白色固體，產(chǎn)率為102克，83%1H NMR（DMSO-d6）δ1.34（t，J=7.0 Hz，3H），2.99（s，3H）、3.80（s，3 H），4.08（q，J=0.0 Hz、2H），5.03（s，1H），6.82（s，2H），7.01（d，J=8.5 Hz，1H）、7.09-7.22（m，2H）。

步驟2：在氮氣下制備雙（1,5-環(huán)辛二烯）三氟甲烷磺酸銠（I）的混合物（9mg，0.018 mmol）、2,2,2-三氟乙醇（3 mL）和合適的配體（0.037 mmol）或配體與金屬的預(yù)成型絡(luò)合物（0.018mmol）。然后，加入1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲基磺酰基）乙胺（100mg，0.37mmol）。將所得混合物加熱至50℃。并在250psig氫氣壓力下氫化。18小時后，將混合物從氫化器中取出，并通過非手性HPLC（Hypersil BDS C8，5.0 pm，250x4.6 mm，1.5 mL/min，278 nm，90/10梯度至80/20 0.1%TFA/MeOH水溶液，然后在接下來的15分鐘內(nèi)梯度至10/90 0.1%TFA/MeOH水溶液）進行監(jiān)測。還通過手性HPLC（Chiralpak AD-H 5.0 pm Daicel，250x4.6 mm，1.0 mL/min，280 nm，70:30:0.1庚烷-1-PrOH-二乙胺或50:40:10:0.0庚烷-EtOH-i-PrOH-二乙胺）測定了含有>10面積%產(chǎn)物烯胺的反應(yīng)的手性純度，進一步純化得到APREMILAST中間體。

應(yīng)用

阿普司特為口服小分子PDE-4抑制劑，比用于注射的生物制劑的價格更便宜而且方便；安全性良好[4-5]。Ⅲ期臨床研究顯示阿普司特總體耐受良好，可接受的安全性。而APREMILAST中間體在合成阿普司特中扮演著重要角色。此外APREMILAST中間體在多種生物制劑的制備和結(jié)構(gòu)優(yōu)化中起了重大作用[6]。由于APREMILAST中間體具有生物活性，在合成藥物方面具有其他基團或官能團不可替代的作用，因此在醫(yī)藥研究中是一個熱點領(lǐng)域[7]。此外，APREMILAST中間體具有特殊的化學(xué)性質(zhì)和藥用活性,是許多醫(yī)藥、農(nóng)藥的中間體,應(yīng)用前景非常廣闊[8-9]。

參考文獻

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