研究背景
伊格列凈，化學(xué)名為(1S)-1,5-脫水-1-C-[3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氟苯基]-D-葡萄糖醇，分子式為C21H21FO5S，分子量為404.45。該藥是由日本 Astellas 和 Kotobuki 公司研發(fā)的鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2(SGLT2)抑制劑類治療 2 型糖尿病的藥物，于 2014年1月在日本批準(zhǔn)上市[1]。該藥物通過(guò)抑制腎小管對(duì)葡萄糖重吸收，增強(qiáng)尿糖排泄來(lái)達(dá)到降糖目的。與傳統(tǒng)降糖藥相比，伊格列凈降糖療效優(yōu)異且副作用小[2]。
商售伊格列凈片是由活性成分伊格列凈以及水溶性固體分散載體，崩解劑，潤(rùn)滑劑組成。制得的伊格列凈片對(duì)活性成分的粒徑無(wú)特殊要求，不需要超微粉碎，能耗低，溶出度達(dá)到90%以上，生物利用度高，解決了活性成分溶解度差，生物利用度低的缺陷，質(zhì)量穩(wěn)定，可靠，極具市場(chǎng)開發(fā)前景[3]。
合成方法
方法一
在氯化鋰促進(jìn)的仲丁基氯化鎂與正丁基鋰混合物作用下，2-(5-溴-2-氟芐基)苯并噻吩與2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸內(nèi)酯發(fā)生親核取代反應(yīng)，再脫保護(hù)得(3R,4S,5S,6R)-2-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-6-羥甲基-2-甲氧基-D-吡喃葡萄糖苷，經(jīng)還原、?；?、重結(jié)晶得(1S)-1,5-脫水-1-C-[3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-2,3,4,6-四-O-乙?；?D-葡萄糖醇，再經(jīng)水解得伊格列凈，總收率43%[4]。
方法二
除了上述方法，文獻(xiàn)還提供了一種伊格列凈的合成方法。具體地，將制備的復(fù)合有機(jī)金屬試劑與2-(5-溴-2-氟芐基)苯并噻吩鹵素交換后得到芳基金屬化合物中間體；芳基金屬化合物中間體與葡萄糖酸內(nèi)酯發(fā)生耦聯(lián)反應(yīng)，經(jīng)脫羥基保護(hù)得到1-C-[3-(苯并[B]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖醇；1-C-[3-(苯并[B]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-ALPHA-D-吡喃葡萄糖醇經(jīng)還原即可得到伊格列凈粗品；伊格列凈粗品再經(jīng)?；?，重結(jié)晶和脫酰基反應(yīng)得到伊格列凈純品。該方法采用復(fù)合有機(jī)金屬試劑，使反應(yīng)溫度提高，不僅節(jié)約成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)，而且采用酸的水溶液脫羥基保護(hù)，得到產(chǎn)物粗品為固體而非油狀物，大大縮短了處理時(shí)間與反應(yīng)時(shí)間[5]。
含量測(cè)定
伊格列凈片劑有關(guān)物質(zhì)的含量檢測(cè)可以高效液相色譜法實(shí)現(xiàn)。測(cè)定方法的條件如下：Waters Symmetry Shield RP18(3.5μm,3.0×50mm)色譜柱，0.05%磷酸水溶液-甲醇(65:35)作為流動(dòng)相，紫外檢測(cè)器檢測(cè)波長(zhǎng)230nm，流速1.2mL/min，進(jìn)樣量20μL，制樣后即可進(jìn)行試驗(yàn)分析。測(cè)定結(jié)果表明，伊格列凈與輔料峰能得到有效分離，在10.06~100.56μg/mL濃度范圍內(nèi)伊格列凈線性關(guān)系良好，伊格列凈平均回收率(n=9)為99.9%，RSD為0.3%。該方法簡(jiǎn)便快捷，準(zhǔn)確靈敏，可用于伊格列凈片劑的含量檢測(cè)[6]。
有關(guān)研究
為了探討伊格列凈聯(lián)合二甲雙胍對(duì)老年2型糖尿病患者脂肪代謝的影響。選擇2型糖尿病患者180例為實(shí)驗(yàn)樣本，根據(jù)治療方法將其分為兩組，每組90例，兩組均接受二甲雙胍片治療，觀察組聯(lián)合使用依格列凈治療，兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)月，比較治療期間患者內(nèi)臟脂肪指標(biāo)變化情況。結(jié)果如下：治療后兩組FPG、2hPG和HbA1c均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05)，但兩組FPG、2hPG和Hb A1c無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療前兩組Fins和HOMA-IR無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P> 0.05)，治療后觀察組Fins和HOMA-IR低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05)。治療后觀察組EAT和LFC低于對(duì)照組(P <0.05)。經(jīng)上述實(shí)驗(yàn)可得出結(jié)論，伊格列凈聯(lián)合二甲雙胍可顯著減少老年2型糖尿病患者內(nèi)臟脂肪面積[7]。
參考文獻(xiàn)
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[2]仝恬卓.伊格列凈口腔崩解片的制備與質(zhì)量控制[D].河北科技大學(xué),2023.DOI:10.27107/d.cnki.ghbku.2023.000658.
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