背景技術(shù)

伊格列凈(Ipragliflozin,1)，化學(xué)名為(1S)-1，5-脫水-1-C-[3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氟苯基]-D-葡糖醇，由日本Astellas(安斯泰來)和Koto-buki(壽制藥株式會社)公司研發(fā)并于2014年1月在日本獲批上市，用于治療2型糖尿病，是日本首個獲批的SGLT2抑制劑類藥物。

已知專利US7202350B2公開了伊格列凈的合成專利。以苯并噻吩為起始原料，在n-BuLi作用下與2-氟-5-溴苯甲醛發(fā)生親核加成反應(yīng)，得中間體1-苯并噻吩-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲醇。1-苯并噻吩-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲醇的醇羥基用叔丁基二甲基氯硅烷保護，再經(jīng)n-BuLi拔溴后與芐基保護的D-葡萄糖酸內(nèi)酯親核加成，然后在四丁基氟化銨作用下脫去叔丁基二甲基硅基保護基，再經(jīng)還原，脫芐基得到伊格列凈。該方法總收率不到7%，后處理過程中多次用到柱層析分離提純，不利于大規(guī)模制備。

專利CN101568537A以苯并噻吩(5)為起始原料，在n-BuLi作用下與2-氟-5-溴苯甲醛發(fā)生親核加成反應(yīng)得6,6的醇羥基氯代、還原得到中間體2，再經(jīng)n-BuLi拔溴后與三甲基硅基保護的D-葡萄糖酸內(nèi)酯(3)親核加成，再經(jīng)甲磺酸脫三甲基硅基保護基，甲醇甲醚化，再用乙酸酐保護糖苷上的4個羥基，緊接著用叔丁基二甲基硅烷/三氟甲磺酸體系還原脫去異頭碳上的甲氧基，最后水解脫保護得到1。該路線總收率達49.7％，后處理過程中避免了使用柱層析。

本文對上述方法進行了改進，減少了乙?；退鈨刹剑苯佑?還原得到1粗產(chǎn)品，再經(jīng)重結(jié)晶得到純度98.71%的終產(chǎn)物，簡化了操作并減少了成本，提高了產(chǎn)率。

合成方法

1、1-苯并噻吩-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲醇(6)的合成 

向氮氣充分交換的干燥三頸瓶中加入5(4.35g,32.4 mmol)，四氫呋喃(25mL)，冷卻至-20℃，緩慢滴加2.5mol/L正丁基鋰的正己烷溶液(12.96mL,32.4mmol),攪拌40min,在-20℃向該溶液中滴加4(6.37g,31.3mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液,在該溫度下攪拌3.0h。向反應(yīng)液中加入水(25mL)、甲苯(32.5mL)、濃鹽酸(2.5mL)進行萃取。有機相用水(32.5mL)洗滌后，減壓濃縮至25mL，加入甲苯(32.5mL)，再濃縮至25mL，重復(fù)2次得到紅橙色油狀物，加入正已烷(30mL)，析出大量白色固體，室溫攪拌3.0h。過濾，將所得結(jié)晶用甲苯-正己烷(1:6)洗滌2次，減壓干燥，得 1-苯并噻吩-2-基(5-溴-2-氟苯基)甲醇9.3g，收率85.3%。

2、2-(5-溴-2-氟芐基)-1-苯并噻吩(2)的合成

將粗品6溶于二氯甲烷(30mL)中，冷卻至-20℃，加入二乙基硅烷(7.53g,64.7 mmol)，緩慢滴加三氟化硼乙醚絡(luò)合物(9.2g,64.8mmol)，于該溫度下攪拌3.0h。反應(yīng)完畢，滴加飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH7~8，用乙酸乙酯(15mLx2)萃取，合并有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液(20mLx2)洗滌，將有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至出現(xiàn)白色固體，加入甲醇(12mL)，析出大量固體，室溫攪拌2.0h，過濾析出固體，用甲醇洗滌兩次，減壓干燥得到2-(5-溴-2-氟芐基)-1-苯并噻吩7.28g，收率70%。

3、甲基-1-C-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-α-吡喃葡糖苷(7)的合成

向氮氣充分交換的干燥三頸瓶中加入2(5.0g,15.6mmol)和甲苯(40mL)/異丙醚(30mL)混合溶劑，冷卻至-50℃，逐滴滴加2.5mol/L正丁基鋰的正己烷溶液(9.33mL,23.3mmol)，攪拌2.0h，再降溫至-78℃。將冷至-78℃的3(10.9g,23.3mmol)的甲苯溶液(20mL)緩慢滴加至上述反應(yīng)液中。維持-78℃反應(yīng)6.0h后加入甲烷磺酸(5.6g,58.4mmol)的甲醇(40mL)溶液，自然升溫至0℃，0~5℃反應(yīng)17.0h。加入碳酸鉀(1.25g)水(35mL)溶液，乙酸乙酯(50mL)進行萃取，水相用甲苯(20mL)/乙酸乙酯(10mL)再次進行萃取。合并有機相，減壓蒸除溶劑。濃縮物中加入甲苯(25mL)，減壓蒸除溶劑，重復(fù)2次，濃縮得甲基1-C-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)4-氟甲基]-a-吡喃葡糖苷粗品7.8g。

4、伊格列凈(1) 的合成

將粗品7溶于二氯甲烷/乙腈(1:1,50mL)中，冷卻至-15℃，加入三乙基硅烷(3.59g,30.9 mmol)，緩慢滴加三氟化硼乙醚絡(luò)合物(4.42g,31.1mmol)，于0℃攪拌3.0h。反應(yīng)完畢，加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至7。加入乙酸乙酯(20mLx2)萃取，合并有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液(30mLx2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾。濾液減壓蒸餾，析出大量白色固體，攪拌5.0h。過濾，對析出的固體用乙酸乙酯重結(jié)晶得到白色固體1伊格列凈(4.5g,71.6%)，純度 98.71%。

參考文獻

[1]張淋淋,李江紅,楊晨,等. 伊格列凈的合成[J]. 化學(xué)研究與應(yīng)用,2016,28(12):1789-1791. DOI:10.3969/j.issn.1004-1656.2016.12.024.