腦啡肽酶抑制劑沙庫必曲（sacubitril）和血管緊張素Ⅱ（ANGⅡ）受體拮抗劑纈沙坦（valsartan）復方制劑（Entresto），可抑制腦啡肽酶并阻斷AngⅡ型受體（AT1），對心力衰竭患者心血管和腎功能的藥效歸功于腦啡肽酶降解產生的利鈉肽等肽水平升高，并能同時抑制AngⅡ。纈沙坦抑制AngⅡ的作用通過選擇性阻斷AT1受體，并抑制AngⅡ依賴性醛固酮的釋放。該復方專用于降低慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ～Ⅳ級）患者因心衰而住院和死亡的風險，并降低射血分數。其推薦起始劑量為沙庫必曲/纈沙坦49/51 mg，3 次/d， 2~4 周后劑量加倍。
FDA 批準是基于一項多國、隨機、雙盲的PARADIGM-HF 研究，在8442 名慢性心衰（NYHA Ⅱ～Ⅳ）和收縮功能障礙（左室射血分數≤40%）的成人患者中進行該復方和依那普利比較。研究的主要目的是確定該復方能否降低因冠心病死亡或因心衰住院的心血管復合終點的風險。停用現有的ACE 抑制劑或AT1 拮抗劑治療后，患者進入單盲試驗階段，接受依那普利10 mg，而后該復方100 mg，并增加至200 mg。成功完成連續(xù)治療的患者被隨機分為該復方200 mg 組（n=4209）或依那普利10 mg 組（n=4233）。隨訪時間中位數為27 個月，患者治療時間長達4.3 年。PARADIGM-HF 數據經時間事件分析后表明，該復方優(yōu)于依那普利（P＜0.01）。
治療效果說明兩組心血管死亡和心衰住院風險均減少，該復方還可同時改善整體存活率（P＜0.01），因其可減低心血管疾病發(fā)病率從而減低死亡率。不良反應包括低血壓、高血鉀、咳嗽、頭暈和腎功能衰竭等。

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     2015年7月，FDA批準上市諾華有史以來最振奮人心的抗心衰藥物Sacubitril/Valsartan（沙庫必曲/纈沙坦），商品名Entresto（以前叫LCZ696），比PDUFA日期提前6周。Entresto是血管緊張素II抑制劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑AHU-377的復方組合。這次批準三個劑量（24/26，49/51，97/103毫克），標簽為降低慢性心衰病人心臟病死亡和因心衰住院風險。這個產品在美國價格為每年4562美元，但諾華會提供一些折扣。鑒于心衰是成人最重要死亡原因之一以及幾乎沒有和Entresto競爭的同類產品，專家普遍看好這個產品。峰值銷售估計可達50-100億美元。
Entresto是20年來個適用范圍廣泛的慢性心衰藥物（10年前曾上市僅適用于黑人的肼屈嗪+硝酸異山梨酯復方組合）。去年在一個叫做PARADIGM-HF、有8442人參與的三期臨床實驗中，跟蹤27個月發(fā)現Entresto比標準療法ACE抑制劑依那普利降低20%心臟病死亡率，降低16%全因死亡率，住院率下降16%。Entresto幾乎在所有終點超過依那普利，在所有亞組表現均衡，因此這個實驗被提前終止，Entresto獲得突破性藥物地位。
當然有人指出標準療法依那普利用的是中間劑量（10毫克），而不是批準的最高劑量20毫克，因而Entresto勝之不武。事實上Entresto組的平均血壓比依那普利組低3毫米汞柱，這可能是所有收益的根本原因。如果依那普利用了最高劑量是否還會輸給Entresto令人浮想聯翩。這也為Entresto的市場吸收制造了一個主要障礙因為專利已經過期的依那普利要便宜很多。另外PARADIGM-HF招募的病人偏年輕（平均64歲）并排除腎功能障礙患者，而真實世界慢性心衰病人要更復雜。
在整個制藥工業(yè)專心尋找新穎機理?？扑幬锏臅r代Entresto可以算作一個奇葩。這是兩個老藥的復方組合，針對的是的一類慢性疾病，這與時代潮流背道而馳。正因為如此，競爭對手幾乎不存在。慢性心衰是多種復雜疾病的組合，按臨床表現為心力衰竭，所以要證明藥物能改善些心衰的outcome需要長時間、大樣本，因此十分昂貴。不僅如此，現在的支付環(huán)境要求不僅要比安慰劑有效，還要比標準療法有效，這無疑更增加了投資風險。PARADIGM-HF雖然被提前終止，但也進行了5年。當然高風險也是雙刃刀。如果失敗了損失巨大，但如果成功了競爭對手想追也不容易。諾華的豪賭現在看是賭對了，支付部門如何對待一年4562美元的藥價對諾華將是一個挑戰(zhàn)。