簡介

沙庫巴曲主要是用于治療射血分數(shù)降低的慢性的心力衰竭，降低心血管死亡和心力衰竭住院風(fēng)險的藥物，可以替代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或者血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，與其他心力衰竭的治療藥物合用[1]。

合成

圖1 沙庫巴曲的合成路線[2]。

將PPh3（16.3克，62毫摩爾）加入（2R，4S）-5-（[1，1'-聯(lián)苯]-4-基）-4-疊氮基-2-甲基戊酸乙酯（7.02克）在干燥CHCl3（130毫升）中的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌混合物3小時。向溶液中加入Et3N（14.4 mL，104 mmol）和琥珀酸酐（6.2 g）。將反應(yīng)混合物回流攪拌8小時。用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物。用水和鹽水洗滌反應(yīng)混合物。用Na2SO4干燥反應(yīng)混合物。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。通過硅膠色譜法（EtOAc/MeOH:7/1）純化殘留物得到標題化合物沙庫巴曲。合成路線如圖1所示。

圖2 沙庫巴曲的合成路線。

在25°下將琥珀酸酐（35.32 g，352.95 mmol）和DIPEA（40.67 g，314.6 mmol）加入反應(yīng)物在乙酸異丙酯（500 mL）中的溶液中。攪拌4小時，完成原料消耗（基于HPLC）。用檸檬酸（5%水溶液，500mL）猝滅反應(yīng)。用水（500mL）洗滌有機層。將鹽水（1%水溶液，1250mL）加入有機分液中，緩慢加入NaOH（5%水溶液，283mL），直到水相的pH為7-8。分離水層并用乙酸異丙酯（400mL）洗滌。在50°C的真空中蒸發(fā)含水餾分，直到?jīng)]有顯著的乙酸異丙酯餾分流出。通過硅膠純化得到標題化合物沙庫巴曲。合成路線如圖2所示。

副作用

沙庫巴曲的副作用主要源于纈沙坦的不良反應(yīng)，有以下幾種：、主要的不良反應(yīng)是腎功能損害，從臨床的研究中它的概率大約1.7%。第二、高鉀血癥，臨床研究發(fā)現(xiàn)這個發(fā)生率也是1.7%。第三、低血壓，發(fā)生概率是1.4%。因此在臨床上，如果有雙側(cè)腎動脈的狹窄，或者血肌酐水平明顯的升高大于3mg/dL以上，或者EGFR<30，這些情況都是要慎用的。沙庫巴曲在治療EF降低的心衰患者當中是非常重要的一個藥物。如果沒有禁忌癥盡可能去使用，可以明顯改善患者再住院的情況，在住院期間可以明顯降低血中NT-proBNP的水平，改善患者的預(yù)后。

注意事項

沙庫巴曲纈也稱諾欣妥，在臨床中主要用于預(yù)防心衰進展。但目前不作為主流用藥，一般建議患者口服沙坦或是普利類藥物預(yù)防心衰進展。如果效果欠佳，這時就可啟動沙庫巴曲進行替代性治療，但在替換時若患者正在服用培哚普利或福辛普利類藥物，要停服36小時后，再換服用沙庫巴曲。這個藥物在服用過程中，患者有可能出現(xiàn)低血壓現(xiàn)象。所以建議患者注意監(jiān)測血壓，同時一定注意，從小劑量逐漸增加服用劑量，相對來講最為安全[3]。

參考文獻

[1]張玥,邊云飛,郭旭男,楊志美.沙庫巴曲纈沙坦治療心血管疾病的研究進展[J].中國動脈硬化雜志,2022,30(12):1071-1076.

[2] Wang, Yun; et al. Multigram scale, chiron-based synthesis of sacubitril. Tetrahedron Letters (2016), 57(52), 5928-5930

[3]周秀麗,劉寶生,宮凱凱,紀強.沙庫巴曲纈沙坦致不良反應(yīng)特點分析[J].實用藥物與臨床,2023,26(01):59-66.