簡介

2-氨基-5-甲氧基吡啶是一類重要的藥物中間體，已被廣泛應(yīng)用于治療惡性腫瘤、自身免 疫系統(tǒng)紊亂、炎癥、疼痛、青光眼等病癥的小分子新藥的研發(fā)。目前，已有數(shù)十個含此類結(jié)構(gòu)單元的小分子化合物處于新藥研發(fā)的不同階段[1]。

合成

圖1 2-氨基-5-甲氧基吡啶的合成路線

將I18（1.0當(dāng)量，257毫摩爾，52.0克）、鹽酸羥胺（6.5當(dāng)量，1671毫摩爾，69.5克）、三乙胺（2.0當(dāng)量，514毫摩爾，52克）、乙醇（400毫升）和水（200毫升）的混合物回流20小時。將溶液冷卻并用2M HCl驟冷，用異丙醚洗滌，并用6M NaOH將pH調(diào)節(jié)至9-10。所得混合物用二氯甲烷萃取數(shù)次。將合并的有機相用MgSO4干燥，并在真空中除去溶劑。油狀殘留物通過硅膠柱色譜法純化（梯度洗脫：二氯甲烷/乙酸乙酯25:75→ 乙酸乙酯）得到2-氨基-5-甲氧基-吡啶（I19）（32.0g，產(chǎn)率=100%）。1H NMR（δ，CDCl3）：3.74（3H，s），4.45（2H，s（br）），6.45（1H，d，J=8.8Hz），7.07（1H、dd，J=8.8，3.3Hz），7.72（1H和d，J=3.3Hz）[2]。

圖2 2-氨基-5-甲氧基吡啶的合成路線

將2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶（1.20克，5.15毫摩爾）、水合肼（6毫升）和Pd-C（10%，400毫克）在EtOH（40毫升）中的混合物加熱回流45分鐘。通過硅藻土過濾混合物 并在真空中濃縮。加入水（20mL）和NH3（水溶液，飽和；10mL），用CHCl3（2x50mL）萃取混合物。將合并的提取物干燥（Na2SO4）并真空濃縮，得到低熔點無色固體的標(biāo)題產(chǎn)物2-氨基-5-甲氧基吡啶（615mg，96%）。產(chǎn)率（615 mg，96%）1H NMR（DMSO-d6400 MHz）δ7.64（dd，1H）、7.10（dd，1H）、6.42（dd，1H）、5.43（br s，2H）、3.68（s，3H）。

圖3 2-氨基-5-甲氧基吡啶的合成路線

在密封管中，將15mL甲醇加入到1g（5.78mmol）5-溴-2-氨基吡啶、249 mg（1.73mmol，0.3當(dāng)量）1,10-菲羅啉、625 mg（3.47mmol，0.6當(dāng)量）CuBr、3.87g（11.6mmol，2當(dāng)量）Cs2CO3中。將試管在110攝氏度下放置48小時。在減壓下蒸發(fā)懸浮液，在EtOAc中吸收，用水洗滌并用MgSO4干燥。殘留物通過硅膠色譜法（洗脫液：CH2Cl2/MeOH 98/2）純化得到標(biāo)題化合物2-氨基-5-甲氧基吡啶。

參考文獻

[1] 劉長生,肖石基,蔣其柏等. 2-氨基-5-甲氧基吡啶的合成新路線 [J]. 農(nóng)藥, 2023, 62 (06): 398-400. DOI:10.16820/j.nyzz.2023.4008.

[2] Griffon du Bellay, Amaury. Synthesis of ligands of Urotensin II receptor and Melatonin receptors. Pyrido[2,3-d]pyrimidinic or imidazo[1,2-a]pyridinic compounds. 2008, (20140701), No pp.