簡(jiǎn)介
細(xì)胞色素C，英文名稱(chēng):Cytochrome C，它是由105個(gè)分子量約12.5kDa的氨基酸組成的水溶性蛋白質(zhì)。2020年版《中國(guó) 藥典》二部中收載的注射用細(xì)胞色素C和細(xì)胞色素C注射液是自豬心或牛心中提取的水溶液，用于改善細(xì)胞呼吸和代謝。細(xì)胞色素C既是內(nèi)源性物質(zhì)又是藥物，其藥理作用與生理功能密切相關(guān)?，F(xiàn)總結(jié)細(xì)胞色素C的功能和作為藥物在臨床上應(yīng)用的研究進(jìn)展，以期為臨床使用細(xì)胞色素C治療相關(guān)疾病提供依據(jù)。
功能
1、細(xì)胞色素C與細(xì)胞呼吸
細(xì)胞色素C由核基因編碼，在胞漿中表達(dá)為前細(xì)胞色素C，而后被轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體中與亞鐵血紅素結(jié)合成為帶正電的、成熟的細(xì)胞色素C，通過(guò)靜電作用或疏水作用結(jié)合于線粒體內(nèi)膜的外側(cè) 。由于含亞鐵血紅素基團(tuán)，細(xì)胞色素C可以在線粒體呼吸鏈中傳遞電子。電子從還原型底物，如還原型輔酶Ⅰ(NADH)和琥珀酸鹽轉(zhuǎn)移到NADH脫氫酶或琥珀酸脫氫酶上，再分別傳遞到泛醌、細(xì)胞色素C還原酶、細(xì)胞色素C和細(xì)胞色素C氧化酶上，最終再將電子傳遞給氧 。此過(guò)程可促進(jìn)氧和氫的結(jié)合，促進(jìn)體內(nèi)有機(jī)物的氧化反應(yīng)和ATP的生成，使細(xì)胞呼吸順利進(jìn)行。若細(xì)胞色素C缺失或功能障礙，會(huì)導(dǎo)致呼吸鏈功能異常，ATP缺乏，細(xì)胞死亡。
2、細(xì)胞色素C與細(xì)胞凋亡
細(xì)胞凋亡與腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，線粒體功能損傷引起細(xì)胞色素C釋放至胞漿是導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的重要原因之一，主要涉及4條途徑。一是半胱氨酸酶(caspases)是執(zhí)行細(xì)胞凋亡的主要蛋白酶家族，通常情況下以無(wú)活性的酶原存在于細(xì)胞中。組織缺血或其它凋亡信號(hào)會(huì)刺激線粒體中的細(xì)胞色素C釋放至胞漿，與凋亡蛋白激活因子Apaf-1結(jié)合；而后，該復(fù)合體將激活caspase 9， 并進(jìn)一步激活下游的caspase蛋白，它們是執(zhí)行細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵成分。與此同時(shí)，活化后的caspase蛋白又能不斷促使線粒體釋放細(xì)胞色素 C，引起細(xì)胞凋亡 。二是細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)是一種黃素蛋白，存在于線粒體內(nèi)膜上。細(xì)胞色素C釋放后導(dǎo)致線粒體膜結(jié)構(gòu)遭到破壞，AIF即可從線粒體釋放并直接到達(dá)細(xì)胞核，激活水解細(xì)胞核DNA的核酸內(nèi)切酶，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。三是細(xì)胞色素C從線粒體釋放后會(huì)影響呼吸鏈中電子的轉(zhuǎn)移，電子會(huì)從呼吸鏈逃逸出來(lái)并產(chǎn)生超氧陰離子(O-2)，繼而轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌钚匝?ROS)，如過(guò)氧化氫、羥自由基，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)過(guò)氧化并引起細(xì)胞凋亡 。四是內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (EＲ)可通過(guò)caspase 12蛋白介導(dǎo)的EＲ應(yīng)激反應(yīng)來(lái)促使線粒體釋放細(xì)胞色素C。同時(shí)，EＲ釋放的Ca2+能使前凋亡蛋白Bad去磷酸化，導(dǎo)致Bad與抑制其蛋白解離，從而促進(jìn)細(xì)胞色素C的釋放，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。細(xì)胞色素C不僅可以調(diào)控細(xì)胞凋亡，還具有一定的抗凋亡作用。研究表明: 細(xì)胞色素C的酪氨酸基團(tuán)(Tyr)可被特異性磷酸化，特別是位于第48、97位的Tyr；磷酸化是機(jī)體重要的調(diào)節(jié)機(jī)制，控制著細(xì)胞代謝、生長(zhǎng)、分化、膜轉(zhuǎn)運(yùn)和肌肉收縮等過(guò)程。磷酸化后的細(xì)胞色素C可削弱細(xì)胞色素C還原酶和細(xì)胞色素C氧化酶間的電子通量，并清除細(xì)胞中過(guò)量的ROS，保護(hù)線粒體，從而發(fā)揮抗凋亡作用。
用途
1、在心血管疾病中的應(yīng)用
靜脈注射細(xì)胞色素C治療急性心肌梗死、急性心律失常的效果良好。研究證實(shí)：細(xì)胞色素C對(duì)實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化有預(yù)防作用。氧化應(yīng)激產(chǎn)生的ROS會(huì)使氧化型低密度脂蛋白水平升高，是動(dòng)脈粥樣硬化形成的原因之一。細(xì)胞色素C的抗氧化能力， 能夠破壞線粒體呼吸鏈中產(chǎn)生的ROS，起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。
2、在中毒急救中的應(yīng)用
磷化鋁、磷化氫中毒死亡率高達(dá)37%～100%，臨床上主要采用對(duì)癥治療，尚無(wú)特效解毒劑。應(yīng)用大劑量細(xì)胞色素C輔以血管活性藥物、激素、心肌細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)劑等維持血壓，進(jìn)行綜合治療，可顯著降低死亡率。一氧化碳中毒時(shí)，生理細(xì)胞色素C特別是心臟組織中細(xì)胞色素C的含量明顯降低。大劑量靜注細(xì)胞色素C可使生理細(xì)胞色素C的缺乏得到代償，并還原一氧化碳阻斷的細(xì)胞色素氧化酶，使胞內(nèi)ATP與無(wú)機(jī)磷酸結(jié)合并產(chǎn)生能量，提高細(xì)胞對(duì)氧的利用，明顯改善患者癥狀。
3、在腦部疾病中的應(yīng)用
聯(lián)合使用細(xì)胞色素C較單純降低顱內(nèi)壓的治療方案能加快腦出血、腦栓塞患者的病情穩(wěn)定和好轉(zhuǎn) 。其機(jī)理是細(xì)胞色素C能抑制腦血管外傷等引起的出血，提高腦組織的血流量，促進(jìn)腦部血液循環(huán) 。細(xì)胞色素C靜滴輔助治療重型病毒性腦炎，可改善腦部血液循環(huán)，提高腦組織中磷脂含量，增強(qiáng)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的激活系統(tǒng)，從而使呼吸中樞恢復(fù)正常。
4、在眼部疾病中的應(yīng)用
細(xì)胞色素C滴眼劑可用于治療白內(nèi)障。其治療作用涉及兩個(gè)方面：一方面通過(guò)改善白內(nèi)障患者眼部組織缺氧引起的能量代謝失調(diào)；另一方面通過(guò)降低ROS水平、保護(hù)眼組織和細(xì)胞免受ROS攻擊，維持晶狀體的正常生理功能。
5、在肺部疾病中的應(yīng)用
細(xì)胞色素C聯(lián)合傳統(tǒng)療法(如夜間呼吸機(jī)輔助)治療睡眠呼吸暫停綜合征療效顯著，其機(jī)制與細(xì)胞色素C誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)及下調(diào)促凋亡蛋白Bax的表達(dá)有關(guān)，同時(shí)細(xì)胞色素C也可減輕神經(jīng)細(xì)胞線粒體超微結(jié)構(gòu)的損傷，從上述兩種途徑改善肺部供氧和能量代謝，抑制細(xì)胞凋亡。
6、在其他疾病中的應(yīng)用
治療時(shí)靜推細(xì)胞色素C可起到放療增敏作用，改善患者胸痛、梗咽等癥狀。 此外，細(xì)胞色素C對(duì)多種腫瘤具良好的治療效果，如細(xì)胞色素C-氯霉素復(fù)合物對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤顯示出有效的細(xì)胞毒性和良好的治療指數(shù)；負(fù)載細(xì)胞色素C的聚合物膠束對(duì)HgpG2肝癌細(xì)胞有極大的殺傷作用；細(xì)胞色素C與抗HHER-2 單鏈抗體的融合蛋白可靶向抑制HER-2+乳腺癌細(xì)胞。靜脈注射外源性細(xì)胞色素C可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡，有助于梗阻性黃疸誘發(fā)的炎癥消退 。細(xì)胞色素C對(duì)氨基糖苷類(lèi)抗生素引起的腎毒性具抑制作用。氨基糖苷類(lèi)抗生素主要與腎小管上皮細(xì)胞膜上的Megalin受體結(jié)合而蓄積，細(xì)胞色素C是該受體的配體，可競(jìng)爭(zhēng)抑制氨基糖苷類(lèi)抗生素與其結(jié)合，使腎組織中藥物蓄積減少。
參考文獻(xiàn)
[1]何蕓岸,廖顯軍,張艷等.細(xì)胞色素C功能及應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].華西藥學(xué)雜志,2023,38(04):464-467.