基本信息

2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽，CAS：153259-31-5，英文名稱：2-Chloromethyl-3-methyl-4-(3-methoxypropoxy)pyridine hydrochloride，分子式：C₁₁H₁₇Cl₂NO₂，分子量：266.17，沸點(diǎn)：360℃ at 760 mmHg，熔點(diǎn)：113-115℃，閃點(diǎn)：171.5℃，為類白色至白色粉末。

背景技術(shù)

雷貝拉唑(Rabeprazole)是由日本衛(wèi)材公司研制開(kāi)發(fā)的一種質(zhì)子泵抑制劑類藥物，于1998年首次在日本上市。該藥物是繼奧美拉唑，蘭索拉唑和潘托拉唑之后開(kāi)發(fā)的第4種質(zhì)子泵抑制劑。在體外其抗分泌活性比奧美拉唑強(qiáng)2-10倍，抑酸作用深遠(yuǎn)?？捎糜谥委熚讣笆改c潰瘍、胃食管反流性疾病及其它過(guò)度分泌物等適應(yīng)癥。2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽(1)是制備雷貝拉唑的關(guān)鍵中間體。其合成路線主要有兩條：(1)以2，3-二甲基吡啶(2)為原料經(jīng)氧化、硝化得到4-硝基-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物(4)，4經(jīng)氯化后與3-甲氧基丙醇反應(yīng)制得4-[(3-甲氧基)丙氧基]-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物 (6)，6再進(jìn)一步反應(yīng)制得1；(2)將4直接與3-甲氧基丙醇反應(yīng)得到6，然后制得1。無(wú)論路線(1)還是路線(2)制備6的反應(yīng)中均采用了NaH，由于NaH非常活潑，反應(yīng)危險(xiǎn)系數(shù)大，而且價(jià)格昂貴，生產(chǎn)成本高。

以下就參考路線(1)的方法改進(jìn)了合成1的工藝。從2出發(fā)，以二甲亞砜為溶劑，在氫氧化鈉作用下經(jīng)4步反應(yīng)制備6。6再經(jīng)兩步反應(yīng)得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽（1）(Scheme I)，總收率14.1％。

合成方法

(1)4-氯-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物(5)的合成 

在反應(yīng)瓶中加入4（14g，100mmol），NaCl(18g，310mmol)，乙腈270mL，濃鹽酸36mL和氯化三丁基芐基銨3.4g(11 mmol)，回流反應(yīng)12h。 用20％NaOH(約70 mL)調(diào)節(jié)pH9，分層；在水層中加水至沉淀物完全溶解，再用二氯甲烷(3×50mL)提??；合并有機(jī)層，減壓蒸餾得化合物5 13.2 g，收率82.6％。

(2)6的合成 

在反應(yīng)瓶中加入5(9.5 g，60mmol)，氯化三丁基芐基銨1.9 g(6mmol)，二甲亞砜150mL，3-甲氧基-1-丙醇39.78g(441mmol)，50％NaOH 水溶液11mL，回流反應(yīng)8h。分層，水層用二氯甲烷(3×50mL)提取，合并有機(jī)層，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾得棕色油狀物化合物6 9.1g，收率 71.9％。

(3)2-羥甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶(7)的合成

在反應(yīng)瓶中加入6(14g，66mmol)和醋酐350mL，于90℃下反應(yīng)2h。蒸除醋酐，殘余物加入飽和碳酸氫鈉水溶液250mL溶解后，用氯仿 (3×100mL)提取，合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得棕色油狀物。加入氫氧化鈉9g (225mmol)和乙醇250mL，于50℃下反應(yīng)2h。 蒸餾除去乙醇，析出固體。加入水100mL使固體溶解，用氯仿氯仿(3×100 mL)提取，合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得棕色油狀物化合物7 8.9 g，收率63.6％。

(4)2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽（1）的合成 

在反應(yīng)瓶中加入7(9.0g，43mmol)和二氯甲烷150mL，于0℃邊攪拌邊緩慢滴加氯化亞砜 (10mL)和二氯甲烷(50mL)的混合液，于室溫反應(yīng)2h。減壓蒸去溶劑后加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH7，氯仿(3×50mL)提取，合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮后用異丙醇洗滌，石油醚重結(jié)晶得白色晶體2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽（1）4.9 g，收率50.1％。¹H NMR δ：2.10(m，2H，CH₂)，2.25(s，3H，CH₃)， 3.30(s，3H，OCH₃)，3.56(t，J=5.7 Hz，2H，CH₂)，4.10(t，J=5.7 Hz，2H，CH₂)，4.68(s， 2H，CH₂Cl)，6.71(d，J=7.0Hz，1H，5-H)， 8.26(d，J=7.0 Hz，1H，6-H)。

參考文獻(xiàn)

[1] 蔣軍榮,劉學(xué)峰,陳曉芳. 2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶鹽酸鹽的合成[J]. 合成化學(xué),2007,15(3):391-393. 

[2] 撫州三和醫(yī)藥化工有限公司. 雷貝拉唑中間體2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基）吡啶鹽酸鹽結(jié)晶分離方法:CN201510264972.6[P]. 2015-08-12.