介紹

2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽是2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶的鹽酸鹽形式，它是合成抗分泌藥雷貝拉唑的關(guān)鍵中間體。

圖一 2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽

合成雷貝拉唑

在100L玻璃反應(yīng)釜中加入純化水 (18Kg) ，攪拌下加入氫氧化鈉(2 .16Kg ，54.00mol)，  然后加入2-巰基苯并咪唑(3.6Kg，23.96mol)和純化水(6.0Kg)攪拌均勻，再加入雷貝縮合物(0.60Kg)作為晶種，攪拌均勻。在50L玻璃反應(yīng)釜中加入純化水(24.0Kg)，2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽(6.00Kg ,22.54mol)，攪拌均勻，然后滴入到上述溶液中。滴加過程中，控制反應(yīng)液的溫度在30±5℃。滴畢，控溫30±5℃攪拌反應(yīng)12h。反應(yīng)液均勻析出固體，基本無結(jié)塊現(xiàn)象。 反應(yīng)液離心，濾餅用4％氫氧化鈉溶液(12.0Kg，W/W)淋洗，離心。濾餅加入至4％氫氧化鈉溶液(60.0Kg，W/W)中，攪拌2h，離心，濾餅用4％氫氧化鈉溶液(12.0Kg，W/W)淋洗，離 心后用純化水(60.0Kg)淋洗至濾液p H7 .0～8.0，離心，干燥得雷貝縮合物(扣除所加的晶種)[1]。

圖二 合成雷貝拉唑

結(jié)晶分離

第一步，一次結(jié)晶分離，在粗品中加入一定量的乙酸乙酯和水，質(zhì)量比為108：250：7，加熱至35攝氏度并且攪拌，攪拌的轉(zhuǎn)速為300轉(zhuǎn)/分鐘，然后加入脫色劑活性炭并且保持一段時間后趁熱過濾脫色劑，將濾液降溫至5-10攝氏度結(jié)晶，濾取析出的2氯甲基3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽第一次結(jié)晶物；第二步，二次結(jié)品分離，將得到的第一次結(jié)晶物再加入一定量的乙酸乙酯和水，質(zhì)量比為100：300：10，升溫至35攝氏度溶解，然后冷卻至5攝氏度結(jié)晶，濾取析出的第二次結(jié)晶物，經(jīng)過在60攝氏度下干燥4小時后得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶鹽酸鹽成品，收率為92.06%，成品外觀為白色到類白色流動性結(jié)晶物質(zhì)，用高效液相色譜法對成品進(jìn)行成分檢驗(yàn)，純度為99.78%[2]。

參考文獻(xiàn)

[1]趙俊,陳祥峰,孫敏,等. 一種工業(yè)化生產(chǎn)雷貝拉唑及右旋雷貝拉唑中間體的方法[P]. 江蘇?。篊N201610666587.9,2018-11-23.

[2]陳英奇,程杰兵,俞農(nóng),等.雷貝拉唑中間體2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶鹽酸鹽結(jié)晶分離方法[P].江西:CN201510264972.6,2015-08-12.