背景技術(shù)
氯甲酸正己酯是一種化學(xué)產(chǎn)品，其分子式為C7H13ClO2，主要用于用作有機(jī)合成試劑，是多種藥品的原料。目前國內(nèi)沒有關(guān)于氯甲酸正己酯的制備方法，完全依靠進(jìn)口。而國外通過光氣法生產(chǎn)時，通常整個反應(yīng)溫度保持恒定，但是這樣制作的產(chǎn)品雜質(zhì)含量較多，產(chǎn)品收率較低。因為正己醇會與產(chǎn)物氯甲酸正己酯發(fā)生副反應(yīng)生成碳酸二正己酯。
由于氯甲酸正己酯屬于酰氯化合物，它具有警示結(jié)構(gòu)基團(tuán)，在藥物生產(chǎn)、運輸及儲存過程中可能生成具有遺傳毒性和致癌性的雜質(zhì)，患者即使攝入劑量很低也會面臨很高的基因毒性風(fēng)險。各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)對藥物中殘留酰氯化合物的檢測十分重視，因此在藥物研發(fā)階段需要對其進(jìn)行充分研究以制定有效的質(zhì)量控制策略。因此，需要找到一種可以準(zhǔn)確測定氯甲酸正己酯中的異構(gòu)體及有關(guān)物質(zhì)含量的方法，衍生化是一種有效的策略。
合成方法
投300g正己醇于500ml四口反應(yīng)瓶，攪拌下調(diào)節(jié)低溫恒溫反應(yīng)浴，將反應(yīng)瓶中物料溫度降至-15℃左右，當(dāng)反應(yīng)瓶中物料溫度降至-15℃左右時，通過流量計通入光氣495g，通光前期反應(yīng)溫度會上升較快，通過調(diào)整光氣流量(前期一般小于40g/h)控制通光溫度不超過-10℃，以保證碳酸二酯盡量少的生成。隨著光氣的累計吸收，物料溫度逐漸下降，通光流量可以逐漸增加至60g/h，流量過大，光氣不易全部吸收而損失較多。通光過程中升溫應(yīng)保持勻速、緩慢?？刂普捍寂c光氣的摩爾比為1︰1.7。當(dāng)光氣流量累計至495g時，停止通光，物料勻速、緩慢升溫至28℃±2℃，并保溫2小時。保溫完畢，控制溫度15℃±2℃通氮氣除去過量的光氣與氯化氫，得到合格的氯甲酸正己酯產(chǎn)品，含量98.5％～99.0％，收率均大于97％。
檢測方法
使用4?硝基苯酚與氯甲酸正己酯衍生檢測異構(gòu)體和使用硼氫化鈉超聲反應(yīng)針對性快速高選擇性還原衍生氯甲酸正己酯檢測有關(guān)物質(zhì)。利用氯甲酸正己酯在加入三乙胺作為縛酸劑在二氯甲烷中，在與4?硝基苯酚反應(yīng)后，得到的衍生物具有紫外吸收的特點，然后使用十八烷基硅烷鍵合硅膠柱進(jìn)行色譜分離，用高效液相色譜儀進(jìn)行檢測氯甲酸正己酯異構(gòu)體。
而針對氯甲酸正己酯的分解產(chǎn)物及其它無紫外吸收雜質(zhì)，本發(fā)明利用氯甲酸正己酯與硼氫化鈉反應(yīng)在乙腈中生成甲酸己酯衍生物，然后使用6％氰丙基苯?94%二甲基硅氧烷的中等極性毛細(xì)管色譜柱進(jìn)行分離，用氣相色譜法進(jìn)行分析檢測。
參考文獻(xiàn)
［1］湖南國發(fā)精細(xì)化工科技有限公司. 一種光氣法合成氯甲酸正己酯的方法CN202010525128.5[P]. 2020-09-15.
［2］常州制藥廠有限公司. 一種氯甲酸正己酯的衍生化分析方法:CN202210731071.3[P]. 2022-12-23.