普納替尼作為新一代酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)，對(duì)BCR-ABL陽(yáng)性白血病，如慢性髓細(xì)胞白血病(CML)、費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞性白血病(Ph+ALL)有顯著的治療效果，甚至在對(duì)當(dāng)前市場(chǎng)上供應(yīng)的、二代TKIs出現(xiàn)耐藥(如T315I突變)的情況下仍有效。

【作用機(jī)制】
普納替尼（Ponatinib）是一種激酶抑制劑。Ponatinib在體外抑制ABL和T315I突變體ABL酪氨酸激酶的活性有IC50濃度分別為0.4和2.0 nM。Ponatinib抑制另外的激酶在體外的活性有IC50濃度0.1和20 nM間，包括VEGFR，PDGFR，F(xiàn)GFR，EPH受體和激酶的SRC家族，和KIT，RET，TIE2，和FLT3的成員。Ponatinib在體外抑制表達(dá)天然或突變體BCR-ABL，包括T315I細(xì)胞的生存能力。在小鼠中，用ponatinib治療當(dāng)與對(duì)照比較時(shí)減低表達(dá)天然或T315I突變體BCR-ABL腫瘤的大小。


圖1為麻省劍橋ARIAD藥業(yè)生產(chǎn)的45mg裝普納替尼片（Iclusig）。

【適應(yīng)證和用途】
普納替尼（Iclusig）是一種激酶抑制劑，適用于為治療對(duì)既往酪氨酸激酶抑制劑治療耐藥或不能耐受的有慢性相，加速相，或母細(xì)胞相慢性粒性白血病(CML)成年患者或?qū)韧野彼峒っ敢种苿┲委熌退幓虿荒苣褪艿腜hiladelphia染色體陽(yáng)性急性淋巴母細(xì)胞白血病(Ph+ALL)。這個(gè)適應(yīng)證是根據(jù)反應(yīng)率。沒(méi)有用Iclusig的試驗(yàn)證明改善疾病相關(guān)癥狀或增加生存。
 
【劑量和給藥方法】 45 mg有或無(wú)食物口服每天1次。
 
【劑型和規(guī)格】15mg和45mg
 
【禁忌證】 無(wú)。
 
【警告和注意事項(xiàng)】
● 充血性心衰：監(jiān)視患者充血性心衰的體征和癥狀和臨床有指針時(shí)治療。
● 高血壓：監(jiān)視高血壓和臨床有指針時(shí)治療。
● 胰腺炎：每月監(jiān)視血清酯酶； 中斷或終止Iclusig。
● 出血：對(duì)嚴(yán)重出血中斷Iclusig.
● 液體潴留：監(jiān)視患者for 液體潴留； 中斷，reduce，or 終止Iclusig。
● 心律失常：監(jiān)視心律失常的癥狀。
● 骨髓抑制：血小板減少，中性粒細(xì)胞減少，和貧血可能需要中斷或減低劑量。每?jī)芍鼙O(jiān)視全細(xì)胞計(jì)數(shù)共3個(gè)月和然后每月和當(dāng)臨床上指示。對(duì)ANC < 1000/mm3或血小板減少 < 50,000/ mm3中斷Iclusig。
● 腫瘤溶解綜合征：開(kāi)始用Iclusig治療前確保水化和糾正高尿酸水平.
● 傷口愈合受到損害和胃腸道穿孔：在接受大型手術(shù)患者中短暫中斷治療。
● 胚胎-胎兒毒性：可能致胎兒危害。勸告婦女對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
 
【不良反應(yīng)】 最常見(jiàn)非-血液學(xué)不良反應(yīng)(≥ 20%)是高血壓，皮疹，腹痛，疲乏，頭痛，干皮膚，便秘，關(guān)節(jié)痛，惡心，和發(fā)熱。血液學(xué)不良反應(yīng)包括血小板減少，貧血，中性粒細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞減少，和白細(xì)胞減少。
 
【藥物相互作用】強(qiáng)CYP3A抑制劑：如果共同給藥不能避免減低 Iclusig劑量
 
【特殊人群中使用】未曾在小于18歲患者中試驗(yàn)Iclusig的安全性和療效。
 
【美國(guó)初次批準(zhǔn)】2012
 
【生產(chǎn)廠家】Iclusig,麻省劍橋的ARIAD藥業(yè)。

【FDA宣布暫停銷(xiāo)售白血病治療藥物ponatinib】
2013年10月31日，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)宣布，鑒于與普納替尼(ponatinib)相關(guān)的“危及生命的血栓和血管重度狹窄”風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA已經(jīng)要求生產(chǎn)商暫停這種白血病治療藥物的銷(xiāo)售和推廣。

這距離普納替尼加速審批還不到1年的時(shí)間。去年12月該藥獲準(zhǔn)用于對(duì)既往酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療耐藥或不耐受的慢性期、加速期或急變期慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)，以及對(duì)既往TKI治療耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞性白血病(Ph+ ALL)。

普納替尼是一種激酶抑制劑，由ARIAD Pharmaceuticals公司生產(chǎn)銷(xiāo)售，商品名為Iclusig。FDA聲明稱(chēng)其近期開(kāi)展的一項(xiàng)調(diào)查顯示，自該藥獲批以來(lái)，血栓和血管狹窄事件不斷增加。一名FDA發(fā)言人表示，在批準(zhǔn)該藥時(shí)，只有14%的患者出現(xiàn)這類(lèi)事件，而現(xiàn)在生產(chǎn)商開(kāi)展的2項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明發(fā)生率分別達(dá)到了24%和48%。

FDA建議，對(duì)治療沒(méi)有應(yīng)答的患者應(yīng)立即停藥，與醫(yī)生討論其他治療方案。如果患者對(duì)治療有應(yīng)答，并且“醫(yī)生判定治療的潛在效益大于其風(fēng)險(xiǎn)”，則應(yīng)該在單個(gè)患者在研新藥(IND)申請(qǐng)或者擴(kuò)大獲取登記計(jì)劃下進(jìn)行治療。

聲明稱(chēng)，在一項(xiàng)中位隨訪時(shí)間為1.3年的Ⅱ期試驗(yàn)以及一項(xiàng)中位隨訪時(shí)間為2.7年的Ⅰ期試驗(yàn)中，分別約有24%和48%的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重不良血管事件，包括致命性和危及生命的心肌梗死、卒中、肢體血流中斷致組織壞死，以及“肢體、心臟和大腦血管重度狹窄需要行緊急手術(shù)以恢復(fù)血流”。

無(wú)論是伴或不伴心血管危險(xiǎn)因素的患者都出現(xiàn)了這類(lèi)事件。試驗(yàn)中，67%的患者經(jīng)普納替尼治療后出現(xiàn)了高血壓；8%出現(xiàn)了心衰，包括致死性病例。普納替尼的處方信息中含有一個(gè)黑框警告，提醒與治療相關(guān)的動(dòng)脈血栓形成和肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)。

FDA指出：“我們將繼續(xù)評(píng)估該藥以進(jìn)一步了解其風(fēng)險(xiǎn)，并且確定該藥對(duì)于哪些患者人群而言可能利大于弊。”

ARIAD在10月31日公布的另一份聲明中確認(rèn)了公司暫時(shí)停止普納替尼的銷(xiāo)售和推廣。該公司“相信Iclusig對(duì)于那些耐藥或不耐受的費(fèi)城陽(yáng)性白血病患者是一種很重要的藥物，目前正在積極配合FDA的工作以恢復(fù)Iclusig的銷(xiāo)售”。

【參考資料】
http://news.medlive.cn/all/info-progress/show-53972_112.html
http://ca.51daifu.com/2015/0507/65C5D0B2C1100T458333.shtml
http://m.is0513.com/ProductChemicalPropertiesCB12518324.htm