一.磺達肝癸鈉概述
磺達肝癸鈉（安卓）是法國1988年人工合成的活化因子Ⅹ選擇性抑制劑，2011年12月獲得美國FDA批準，可用于整形外科預防靜脈血栓栓塞癥（VTE）。
磺達肝癸鈉抗血栓活性是抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）介導的對因子Ⅹa選擇性抑制的結果。通過選擇性結合于AT-Ⅲ，磺達肝癸鈉增強了約300倍AT-Ⅲ對因子Ⅹa原來的中和活性，而對因子Ⅹa的中和作用打斷了凝血級聯(lián)反應，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。磺達肝癸鈉不會滅活凝血酶（活化因子Ⅱ），并對血小板沒有作用?；沁_肝癸鈉在2.5mg劑量時，不影響常規(guī)凝血試驗如APTT、PT/INR，也不影響出血時間或纖溶活性?；沁_肝癸鈉不會與來自肝素誘導血小板減少癥患者的血漿發(fā)生交叉反應。
皮下注射磺達肝癸鈉的絕對生物利用度接近100%，清除半衰期為17h，可以每日給藥1次，不需監(jiān)測APTT，并不需根據(jù)年齡調(diào)整劑量。
二.磺達肝癸鈉作用機制
凝血因子Xa(FXa)是凝血“啟動途徑”和“放大途徑”共同通路的關鍵環(huán)節(jié)，是抗凝藥物的主要靶點，F(xiàn)Xa使凝血酶原轉換為凝血酶并最終導致血栓形成。肝素和低分子肝素（LMWH）是間接凝血酶抑制劑，肝素中的五糖序列與抗凝血酶(ATⅢ)結合并滅活凝血酶。LMWH含五糖序列較多，對FXa的抑制強于肝素?；沁_肝癸鈉是人工合成的五糖，對FⅩa抑制活性強于肝素和LMWH。不僅如此，磺達肝癸鈉是FⅩa的選擇性抑制劑，僅作用于FⅩa，其抗凝活性是ATⅢ介導的選擇性抑制FXa的結果。
達肝癸鈉與ATⅢ上的五糖結構結合是可逆的，帶有磺達肝癸鈉的ATⅢ與FⅩa結后，釋放磺達肝癸鈉，后者又與其他AT分子結合，形成新的活化AT，去中和FXa，參與抑制血栓形成。
每中和1分子FXa，可阻止50分子的凝血酶產(chǎn)生。當磺達肝癸鈉處于治療濃度范圍時，其抑制凝血酶生成作用與藥物濃度為線性關系，對FXa的抑制作用最終將達到一個平臺，對FXa的抑制得以控制，不會完全阻止凝血酶的生成，因此，磺達肝癸鈉在臨床使用中不會出現(xiàn)類似于肝素那樣的過度抗凝現(xiàn)象，即不會出現(xiàn)出血現(xiàn)象。因此，在等量抗凝濃度下，磺達肝癸鈉比肝素出血的幾率要低。
血小板因子4( platelet factor4,PF4)是人體內(nèi)正常存在的一種能抑制肝素抗凝活性的物質，通常存在于血小板顆粒內(nèi)，當血小板被激活，PF4被釋放出來，可與肝素高親和加結合，形成肝素-PF4(H-PF4)大分子復合物，形成H-PF4后的肝素則失去活性，這是體內(nèi)肝素失活的途徑之一。同時，肝素誘導了血小板的減少?；沁_肝癸鈉對血小板釋放的PF4不敏感，與血小板沒有相互作用，不會形成PF4復合物，誘發(fā)免疫性血小板減少的可能性較小。當有血小板存在時，磺達肝癸鈉的抗凝作用不能被中和，仍然能抑制凝血酶的生成，也不影響出血時間。
三.磺達肝癸鈉的藥代動力學
磺達肝癸鈉靜脈或皮下注射后，血漿濃度的達峰時間不到2h，靜脈彈丸式給藥可更快獲得血漿峰濃度。半衰期約17h，因此可每日1次給藥。3-4d后達穩(wěn)態(tài)血漿濃度。磺達肝癸鈉具有線性、劑量依賴性的藥動學特性，用藥過程中無需監(jiān)測。由于個體內(nèi)、個體間變異性均很小，因此可固定劑量給藥，無需調(diào)整劑量，藥物臨床試驗確定的劑量為24h皮下給藥2.5mg。
磺達肝癸鈉的作用靶點是高度特異性的，體內(nèi)磺達肝癸鈉與ATⅢ的結合率為94%，幾乎不與血中其他蛋白質、紅細胞及血小板結合?；沁_肝癸鈉在皮下注射2-3h后，血藥濃度可達峰值，血漿清除率為5.1-7.9nL/min?；沁_肝癸鈉每日1次給藥，64%-77%的磺達肝癸鈉被腎臟以原形藥物排泄，沒有明顯的肝損害。
四.磺達肝癸鈉在防治VTE中的作用
磺達肝癸鈉可有效預防和治療靜脈血栓栓塞性疾病，與肝素和 LMWH相比，磺達肝癸鈉可大大降低出血風險。對已經(jīng)接受冠狀動脈介入治療的患者，使用肝素時，與導管相關的血栓形成風險會增加。對術中患者和有血栓病史的急性患者，可用磺達肝癸鈉預防靜脈血栓栓塞，表現(xiàn)岀較好的效益-風險比。治療初期深靜脈血栓形成和肺栓塞癥狀，及治療急性冠脈綜合征時，磺達肝癸鈉的療效和安全性均優(yōu)于肝素。
骨科大手術中，與依諾肝素相比、磺達肝癸鈉治療靜脈血栓栓塞的效果提高了50%，并且并發(fā)癥的發(fā)生率大幅下降，患者的住院時間也明顯減少。與肝素和LMWH相比，磺達肝癸鈉每日僅一次皮下注射，且起效迅速，副作用小，不需頻繁監(jiān)測，是更具醫(yī)療成本優(yōu)勢的抗血栓藥物，可大幅降低患者的治療費用。
肝素可導致血小板減少癥，這種免疫介導的反應，會引起肺栓塞和死亡。與肝素及LMWH相比，磺達肝癸鈉帶負電荷的硫酸根較少，缺乏與PF4結合的結構域，理論上不可能誘發(fā)血小板減少癥。對曾經(jīng)發(fā)生肝素誘導的血小板減少癥的患者，磺達肝癸鈉不會導致血小板減少癥抗體的形成，不會使病人生成血栓。如患者有血小板減少，大手術后傷口愈合時，磺達肝癸鈉比肝素和LMWH更適合用于預防和治療患者的血栓形成。對曾經(jīng)發(fā)生過肝素誘導的血小板減少癥的患者，心臟手術后，與肝素和LMWH相比，磺達肝癸鈉是抗凝管理的較好選擇。
經(jīng)磺達肝癸鈉抗凝治療后，淺表靜脈血栓（SVT）發(fā)展為靜脈血栓栓塞癥（VTE）的風險降低了85%，整體風險從安慰劑組的5.9%降低為磺達肝癸鈉治療組的0.9%，強有力地表明SVT應被視為VTE的一部分，在預防與治療等管理措施中也應該按照VTE來處理?；沁_肝癸鈉是一種X因子拮抗劑，為新型的抗凝藥物，療效比傳統(tǒng)藥物更為有效。因此，SVT的治療不僅限于磺達肝癸鈉，其他價格相對便宜的傳統(tǒng)抗凝劑應該同樣有效。
磺達肝癸鈉抗凝效果優(yōu)于低分子肝素；出血等副作用小于低分子肝素（無統(tǒng)計學意義），獲益-危險凈收益優(yōu)于低分子肝素。對嚴重肝功能受損者使用磺達肝癸鈉時不需要進行劑量調(diào)整，但嚴重肝功受損時凝血酶原時間異常升高的患者應謹慎使用磺達肝癸鈉。
五.使用磺達肝癸鈉注意事項
磺達肝癸鈉治療劑量個體差異小，每日皮下注射1支（2.5mg），無需監(jiān)測凝血功能。對腎功能影響小于低分子肝素?；沁_肝癸鈉首次用藥因不早于手術結束后的6小時內(nèi)。該時間內(nèi)不應注射該藥，除非已經(jīng)確定止血。如果后續(xù)治療將使用肝素或低分子肝素，應在末次注射磺達肝癸鈉1天后給予低分子肝素注射。如果需要使用維生素K拮抗劑華法令進行后續(xù)治療，應繼續(xù)使用磺達肝癸鈉治療直至達到INR目標值。
對體重＜50kg的患者慎用磺達肝癸鈉；中度腎功能不全的患者應減量50%使用；嚴重腎功能不全的患者禁用。
任何能增加出血風險的藥物不應與磺達肝癸鈉合并使用。包括低分子肝素、肝素、溶栓藥物、血小板糖蛋白Ⅱb-Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受體拮抗劑、地西盧定等?；沁_肝癸鈉不通過肝臟的P450酶代謝，因此較少存在藥物的相互作用，與華法令、阿司匹林、地高辛和和吡羅昔康無藥物間相互作用。
近期美國FDA增加了磺達肝癸鈉治療者可能出現(xiàn)APTT延長相關的出血時間、出現(xiàn)血小板減少的警示。
磺達肝癸鈉的缺點是目前尚無有效的拮抗劑。
六.磺達肝癸鈉孕期用藥
大鼠和家兔皮下注射磺達肝癸鈉約為人用劑量的5倍和12倍時，未見生育力損傷或對胚胎-胎仔生長發(fā)育損害的證據(jù)。孕婦使用磺達肝癸鈉的臨床數(shù)據(jù)有限，只有當用藥的收益大于風險時，可用于孕婦（臨床上已用于孕婦抗凝）。磺達肝癸鈉是FDA推薦B類藥。哺乳期不推薦使用?；沁_肝癸鈉治療妊娠VTE的經(jīng)驗非常有限。雖然在人類絨毛葉的研究中未觀察到磺達肝癸鈉可透過胎盤，但有研究提示磺達肝癸鈉可能透過胎盤，因為在胎兒臍帶血中可檢測到較低水平的抗Ⅹa因子活性。
七.磺達肝癸鈉在防治VTE中的價值
ACCP2008年VTE防治指南、歐洲心臟病協(xié)會2008年急性PE診斷治療指南均將磺達肝癸鈉作為靜脈血栓抗凝治療的A類推薦藥物。預防用藥劑量2.5mg、qd；治療劑量7.5mg、qd。
磺達肝癸鈉是世界上唯一一個真正意義上的人工合成的糖類藥物，預防VTE的有效性和安全性優(yōu)于或與低分子肝素相同;
磺達肝癸鈉具有生物利用度高、起效快（達峰時間2h）、半衰期長、不良反應少等特點，將會成為替代肝素的抗凝藥物。
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