背景及概述

嘧啶環(huán)是藥物、天然產(chǎn)物中最常見的雜環(huán)之一。嘧啶類雜環(huán)化合物作為合成此類藥物的中間體,在醫(yī)藥領域有重要應用,廣泛的應用于抗癌藥物,抗艾滋病藥物等等的研發(fā)和臨床上。因此,開發(fā)及優(yōu)化此類化合物的制備工藝,有著重要的意義。2-氯-5-氟嘧啶為此類結(jié)構(gòu)的代表性化合物，本文簡述其制備工藝。

制備

以氟乙酸乙酯為起始物料，經(jīng)縮合，環(huán)合水解制備5-氟尿嘧啶，后經(jīng)氯化反應制備2,4-二氯-5-氟嘧啶，經(jīng)還原反應制備目標化合物2-氯-5-氟嘧啶[1]。其合成反應式見下圖：

圖1 2-氯-5-氟嘧啶的合成反應式

實驗操作：

5-氟尿嘧啶的合成

縮合，環(huán)合將甲醇鈉甲醇溶液投入干燥的不銹鋼反應鍋內(nèi)，攪拌下減壓濃縮至甲醇鈉成白色粉末，冷卻至50℃，加入甲苯，再冷至10℃以下，滴加甲酸乙酯。加完后仍保持10℃以下滴加氟乙酸乙酯。加畢，在30℃左右攪拌反應8小時。靜置，得淡黃色稠厚的混合物。在縮合物中加入甲醇和甲基異尿素硫酸鹽，攪拌加熱至66-70℃回流反應6h。常壓回收甲醇至反應物呈現(xiàn)稀糊狀時，再減壓蒸至粘稠狀為止。加水加熱溶解，加入活性炭。過濾，濾液用濃鹽酸酸化至pH3-4，析出結(jié)晶，冷卻過濾，用冷水洗滌濾餅，以沸水調(diào)漿浸泡過認，過濾，冷水洗滌，干燥，得5-氟-4-羥基-2-四氧基嘧啶（C5H5FN2O2）。水解上述環(huán)合產(chǎn)物5-氟-4-羥基-2-甲氧基嘧啶加入20%鹽酸中，在60℃水解4h，經(jīng)后處理即得5-氟尿嘧啶。

2,4-二氯-5-氟嘧啶的合成

將5-氟脲嘧啶和三氯氧磷投入氯化鍋,攪拌冷卻至20℃以下,滴加N,N-二甲基苯胺,滴畢,緩緩升溫至110℃,攪拌反應2h,冷至室溫。將反應物加至飽和鹽水和碎冰中冰解,溫度維持15℃攪拌1h,甩濾,水洗,干燥,得2,4-二氯-5-氟嘧啶。

2-氯-5-氟嘧啶的合成

將中間產(chǎn)物128克加入1500毫升乙醇中,再加入150毫升的醋酸,然后分批加入128克鋅粉,加熱回流反應10小時,降溫,過濾,蒸去乙醇,二氯甲烷提取,合并有機相,蒸干得粗品80克,減壓精餾得純品64克,純度大于98%收率60.72%。

參考文獻

[1] Kovalenko, A. L.; Krutikov, V. I.; Zolotukhina, M. M.; Alekseeva, L. E. J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.), 1992 , vol. 62, # 6.2 p. 1363 - 1366,1122 - 1125