背景及概述^[1]

2-氯-5-氟嘧啶，可用作醫(yī)藥化工合成中間體。如果吸入2-氯-5-氟嘧啶，請(qǐng)將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應(yīng)脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應(yīng)分開眼瞼，用流動(dòng)清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應(yīng)立即就醫(yī)。對(duì)保護(hù)施救者的忠告如下：將患者轉(zhuǎn)移到安全的場(chǎng)所，咨詢醫(yī)生，如果條件允許請(qǐng)出示此化學(xué)品安全技術(shù)說明書給到現(xiàn)場(chǎng)的醫(yī)生看。

若泄露，小量泄漏盡可能將泄漏液體收集在可密閉的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并轉(zhuǎn)移至安全場(chǎng)所，禁止沖入下水道；若大量泄漏，構(gòu)筑圍堤或挖坑收容，封閉排水管道，用泡沫覆蓋，抑制蒸發(fā)，用防爆泵轉(zhuǎn)移至槽車或?qū)Ｓ檬占鲀?nèi)，回收或運(yùn)至廢物處理場(chǎng)所處置。

應(yīng)用^[1]

2-氯-5-氟嘧啶可用作醫(yī)藥生物化工中間體，如用于制備2-羥基-5-氟嘧啶。 5-氟嘧啶衍生物是臨床上的一種抗瘤廣譜、效率較高的抗代謝藥物，它對(duì)多種腫瘤有抑制作用。但其缺陷是服藥有效劑量與中毒量相近，在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞的損 傷也較嚴(yán)重。因此，提高5-FU的選擇性、限度地避免藥物的副作用具有較好的現(xiàn)實(shí)意義。

目前，2-羥基-5-氟嘧啶的市場(chǎng)需求量日益增大。有研究提供一種2-羥基-5-氟嘧啶的制備方法。 該方法通過兩步反應(yīng)制備2-羥基-5-氟嘧啶，所用原料便宜易得，工藝條件簡(jiǎn)單溫和，便于 實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。為了達(dá)到上述技術(shù)目地采用如下技術(shù)方案。

a)在反應(yīng)溫度下選擇性還原2，4-二氯-5-氟嘧啶，反應(yīng)結(jié)束后，獲得2-氯-5-氟嘧啶；b)在反應(yīng)溫度下使2-氯-5-氟嘧啶水解，反應(yīng)結(jié)束后，獲得2-羥基-5-氟嘧啶；其中，步驟a)所述反應(yīng)結(jié)束后，可通過過濾或分相，繼之以直接蒸出溶劑或減壓蒸餾 去除溶劑的方法獲得蒸余物從而獲得所述2-氯-5-氟嘧啶；步驟b)所述反應(yīng)結(jié)束后，可選擇性地在溶液中加入活性炭進(jìn)行脫色處理，過濾后，調(diào) 節(jié)pH至弱堿性(優(yōu)選為pH＝7-8)以使2-羥基-5-氟嘧啶脫離溶劑，比如在0℃-25℃的溫度 范圍內(nèi)使溶液靜置結(jié)晶，過濾，獲得濾出物從而獲得所述2-羥基-5-氟嘧啶。

步驟a)所述選擇性還原可通過金屬還原脫氯，或通過氫解還原脫氯。若采用金屬還原脫氯，則可使2，4-二氯-5-氟嘧啶在質(zhì)子性溶劑中，和還原性金屬在酸催化劑的作用下進(jìn)行。

所述質(zhì)子性溶劑可以是四氫呋喃、甲醇、乙醇、或者在1體積的四氫呋喃、甲醇、乙 醇、苯、甲苯或乙酸乙酯中含有0(不含)到50體積的水的各種混合溶劑，以及上述各種 溶劑的混合物，比如，甲醇和乙醇的混合物等；所述還原性金屬可以是鋅、鐵、鎂或鋁，或者它們的混合物，比如，鋅和鐵的混合物；這些還原性金屬為粉末狀或顆粒狀，以增大接觸面積；優(yōu)選地，還原性金屬的用量為 反應(yīng)物2，4-二氯-5-氟嘧啶的1.0到10倍(按物質(zhì)的量計(jì)算)；所述酸催化劑可以是常見的無機(jī)酸比如鹽酸、硫酸或磷酸等，或者常見的有機(jī)酸比如甲酸、乙酸、丙酸，也可以是上述這些酸的混合物，比如，鹽酸和硫酸的混合物，甲酸和 乙酸的混合物，或者鹽酸和甲酸的混合物等等；酸催化劑的用量可以是反應(yīng)物2，4-二氯-5-氟嘧啶 的0.5-10倍(按物質(zhì)的量計(jì)算)；步驟a)所述的反應(yīng)溫度在0℃到所述質(zhì)子性溶劑的沸點(diǎn)，也就是該反應(yīng)體系的回流溫度的范圍內(nèi)。

所述還原性金屬為粉末狀的鋅，所述酸為冰醋酸(物質(zhì)的量濃度為17mol/L) 或濃鹽酸，所述質(zhì)子性溶劑為乙醇或乙醇的含量為95w.t.％的乙醇/水混合溶劑，所述反應(yīng)溫度在室溫到質(zhì)子性溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)。若采用氫解還原脫氯，則可通過使2，4-二氯-5-氟嘧啶在質(zhì)子性溶劑中和氫氣在催化劑的作用下發(fā)生加壓催化氫化反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。所述氫氣的表壓強(qiáng)優(yōu)選在大于0atm且小于等于6atm的范圍內(nèi)；所述催化劑可以是市售的含Pt 5-10％(質(zhì)量分?jǐn)?shù))Pt/C催化劑或含Pd 5-10％(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的Pd/C催化劑或鐳尼鎳催化劑；所述質(zhì)子性溶劑可以是甲醇或乙醇，或它們的混合物；所述加壓催化氫化反應(yīng)的反應(yīng)溫度在常溫到所述溶劑的沸點(diǎn)的范圍內(nèi)。

步驟b)所述水解為酸性水解液中的酸性水解或堿性水解液中的堿性水解，優(yōu)選在25℃到95℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行；所述酸性水解液可以是常見的酸比如鹽酸、硫酸、磷酸、或氯化氫或三氧化硫氣體溶 于甲醇或乙醇中形成的溶液，或上述水解液的混合物，比如，鹽酸和硫酸的混合物；其中優(yōu)選為酸乙醇或酸甲醇溶液，比如HCl在乙醇中形成的飽和溶液。

所述堿性水解液可以是常見的堿比如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺或氨氣形成的水溶液，或者它們的混合物，比如氫氧化鈉的水溶液和氨水的混合物；其中氨水為優(yōu)選。和現(xiàn)有技術(shù)相比優(yōu)勢(shì)在于：合成路線簡(jiǎn)單，原料易得，成本較低，工藝條件溫和，便于工業(yè)化生產(chǎn)。其合成路線如附圖所示。

制備 ^[1]

將2，4-二氯-5-氟嘧啶和還原性金屬粉末加入溶劑中，攪拌升溫至反應(yīng)溫度，緩慢滴加酸，滴畢，維持溫度反應(yīng)至反應(yīng)完成。過濾，分相或直接蒸溶劑，減壓蒸餾去除溶劑，得2-氯-5-氟嘧啶。

主要參考資料

[1]CN200810116584.3 一種2-羥基-5-氟嘧啶的制備方法