4,6-二羥基噠嗪-3-甲酸乙酯，英文名：ethyl 4,6-dihydroxypyridazine-3-carboxylate，CAS號(hào)：1352925-63-3，分子量：184.149，分子式：C7H8N2O4，它是一種白色結(jié)晶性固體，在水中不溶，在有機(jī)溶劑中可溶。

制備方法

步驟1:將3-氧雜戊二酸二乙酯 (52-a，7.6g,37.6mmol),4-乙酰氨基苯磺酰疊氨(9g,37.6mmol)，三乙胺(3.8g，37.6mmol)加入到乙腈中(100ml)室溫?cái)嚢?小時(shí)后，過(guò)濾，濾餅用乙醚洗滌，濃縮濾液，剩余物經(jīng)乙醚:石油醚(1:1)打漿，抽濾，將濾液濃縮，得到2-重氦-3-氧戊二酸二乙酯(52-b,9.2g)，不用純化，直接下步反應(yīng)。

步驟2:將2-重氮-3-氧戊二酸二乙酯(52-b，7.2g,32mmol)和三苯基膦(8.4g，32mmol)加入到乙醚中(100ml)室溫?cái)嚢?8小時(shí)后,濃縮，再加入乙酸和水的混合溶劑中(100ml:10ml),升至120℃，攪拌9小時(shí)，直接濃縮，剩余物加入到碳酸氫鈉的水溶液中(2N，200ml)，用乙酸乙酯洗滌(100ml)洗滌剩然后將水層調(diào)pH到3，再用乙酸乙酯萃取(200ml)酯萃取余有機(jī)層經(jīng)干燥，抽濾，濃縮得到4,6-二羥基噠嗪-3-甲酸乙酯，不用純化，直接下步反應(yīng)。(52-c,3.6g, 19.5mmol, 61% yield)。MS Calcd: 184; MS Found: 183 ([M-H]^-)[1]。

反應(yīng)實(shí)例

取代反應(yīng)：專利CN202180007569.9介紹的羥肟酸酯化合物，實(shí)施例52關(guān)于6-(環(huán)丙甲酰胺基)-N-甲氧基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)噠嗪-3-甲酰胺的制備中，步驟三操作如下：將4,6-二羥基噠嗪-3-甲酸乙酯(52-c，3.6g,19.5mmol)加入到三氯氧磷(50ml)中，并升高溫到100℃，攪拌3小時(shí)，減壓濃縮，剩余物倒入50ml水中，并用乙酸乙酯萃取(20ml)，干燥有機(jī)層，抽濾，濃縮。剩余物經(jīng)柱層析純化(乙酸乙酯:石油醚=1:4)得到取代產(chǎn)物4,6-二氯噠嗪-3-甲酸乙酯(52-d，2.8g,12.7mmol,65%yield)不用純化，直接下步反應(yīng)[1]。

水解反應(yīng)：專利CN202310038307.X介紹了含氮雜環(huán)類化合物中，實(shí)施例1步驟6中間體4,6-二羥基噠嗪-3-羧酸(1f)的制備：于室溫,將4,6-二羥基噠嗪-3-甲酸乙酯(8.00g,43.2mmol)溶于30mL THF、10mL MeOH和10mL水中，加入LiOH(2.20g,54.1mmol)，于室溫?cái)嚢?h，用濃鹽酸調(diào)PH至7，減壓濃縮，殘余物通過(guò)柱層析色譜法分離(流動(dòng)相:DCM/Me0H=15:1)，得淺黃色固體狀標(biāo)題化合物3.5g[2]。

參考文獻(xiàn)

[1]深圳微芯生物科技股份有限公司. 羥肟酸酯化合物、其制備方法及其應(yīng)用:CN202180007569.9[P]. 2022-08-12. 

[2]華潤(rùn)醫(yī)藥研究院(深圳)有限公司. 含氮雜環(huán)類化合物及其醫(yī)藥用途:CN202310038307.X[P]. 2023-06-23.