背景及概述^[1][2]

三氟甲磺酰氯可用作醫(yī)藥化工合成中間體。如果吸入三氟甲磺酰氯，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應立即就醫(yī)。

應用[1-7] 

三氟甲磺酰氯可用作醫(yī)藥化工合成中間體。其應用舉例如下：

1. 三氟甲磺酰氯可制備白藜蘆醇三甲醚，白藜蘆醇三甲醚是很多抗菌藥、減肥藥、抗癌藥物以及輔助劑的重要合成原料。例如制備具有抗癌作用的H-PGDS抑制劑、Rho-激酶抑制劑、KSP抑制劑、CSF-1R抑制劑、腎素抑制劑等。近些年來一系列以該類化合物為關鍵中間體的新藥被發(fā)現(xiàn)，市場上對該類中間體的需求日益增大。制備方法包括以下步驟：1)室溫下，將三氟甲磺酸加入二氯甲烷中，攪拌并緩慢滴加氯化亞砜，滴加完畢后室溫攪拌反應12小時，將反應體系濃縮得粗品三氟甲磺酰氯；2)將苯胺、三乙胺加入到二氯甲烷中，降溫至0℃，通過滴液漏斗滴加所得到的粗品三氟甲磺酰氯，滴加完畢后升溫至室溫反應2小時，將反應體系經(jīng)水洗、干燥、濃縮后用石油醚重結晶得到白藜蘆醇三甲醚。本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明提供的一種白藜蘆醇三甲醚的合成方法，其所用原料三氟甲磺酸，為常見的化工原料，廉價易得，大大降低了成本，且生產(chǎn)過程中不需要低溫釜等特殊設備，易于操作，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

2. 三氟甲磺酰氯制備三氟甲基(三甲基)硅烷。三氟甲基(三甲基)硅烷是一種非常重要的有機中間體，具有廣泛的用途。三氟甲基(三甲基)硅烷可制備許多種類含三氟甲基的化合物，如鹵素、硼酸取代芳環(huán)，甚至無取代反應生成相應的三氟甲基取代芳環(huán)衍生物；與炔類反應生成三氟甲基炔；與酮加成形成三氟甲基的叔醇；與酯反應生成三氟甲基酮；與雜環(huán)反應生成含三氟甲基的雜環(huán)化合物等。制備方法包括：三氟甲磺酰氯和三甲基硅烷在光照或自由基引發(fā)劑作用下引發(fā)自由基耦合反應，得到三氟甲基(三甲基)硅烷。以三氟甲磺酰氯和三甲基硅烷為起始原料、在光照或自由基引發(fā)劑作用下經(jīng)自由基耦合反應，得到三氟甲基(三甲基)硅烷，各步反應技術成熟、原料常規(guī)、反應條件溫和，是一條具有優(yōu)勢的技術路線。實驗結果表明，三氟甲基(三甲基)硅烷產(chǎn)品總收率為80％以上，純度為99％以上。

3. 三氟甲磺酰氯制備三氟甲磺酰氟。該方法為通過在水的存在下，使三氟甲磺酰氯(CF3SO2Cl)和金屬氟化物反應，從而制造三氟甲磺酰氟(CF3?SO2F)，其中，相對于金屬氟化物100質量%，使水的量在0.6質量%~10.0質量%的范圍內而進行反應。與以往的制造法相比，該制造方法能夠以短工序、高收率且高純度制造三氟甲磺酰氟。

4. 三氟甲磺酰氯制備芳香三氟甲基砜化合物。芳香三氟甲基砜化合物可將芳基硼酸在較簡單的條件下轉換成在醫(yī)藥、農(nóng)藥和分子材料等領域。按如下步驟進行：以甲苯為溶劑，在室溫下芳基硼酸、碘化亞銅、碳酸鉀和三氟甲磺酰氯反應4?8小時。反應結束后，反應液依次過濾、洗滌、干燥、過濾、柱層析分離提純得芳香三氟甲基砜產(chǎn)物。本方法得到的芳香三氟甲基砜類化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥和分子材料等領域都有重要的應用。

5. 三氟甲磺酰氯制備比拉斯汀中間體2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-2H-惡唑-2基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑。將化合物2-{1-[4-(2-羥基乙基)苯基]-1-甲基乙基}-4,5-2H-4,4-二甲基惡唑溶于有機溶劑，三氟甲磺酰氯溶解后滴加至體系，滴加完畢后加入三乙胺后加熱回流1h，得到結構II的化合物2-[4-(1-(4,4-二甲基-2H-惡唑-2-基)-1-甲基乙基)苯基]乙基三氟甲磺酸酯，然后將得到化合物2-[4-(1-(4,4-二甲基-2H-惡唑-2-基)-1-甲基乙基)苯基]乙基三氟甲磺酸酯溶于有機溶劑，氮氣保護下加入甲醇鈉，反應2小時候加入2-(4-哌啶)-1H-苯并咪唑，加熱回流反應2h,得到化合物2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-2H-惡唑-2基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑。

6. 三氟甲磺酰氯制備三氟甲磺酸酐。首先將三氟甲磺酰氟與堿金屬氫氧化物反應制備三氟甲磺酸鹽，三氟甲磺酸鹽用有機溶劑重結晶提純，再將三氟甲磺酰氯與三氟甲磺酸鹽反應生成三氟甲磺酸酐粗品，最后通過常壓蒸餾，提純三氟甲磺酸酐。本發(fā)明的三氟甲磺酸酐的制備方法，不僅有效簡化反應步驟，使得操作工藝簡單方便，操作安全；而且避免了傳統(tǒng)方法生產(chǎn)三氟甲磺酸酐過程中的副產(chǎn)物，有效降低了產(chǎn)品中的F-和SO42-的含量，利用重結晶和常壓蒸餾等方法進行純化可使產(chǎn)品純度達到99.5%；更為重要的是大大提高了酸酐的產(chǎn)率，由原來的60%上升到88%。

7. 三氟甲磺酰氯制備鎮(zhèn)咳藥磷酸二甲啡烷。該方法是：將右羥嗎喃在三乙胺中與三氟甲磺酰氯反應生成右羥嗎喃三氟甲磺酰酯；右羥嗎喃三氟甲磺酰酯在甲苯中與四甲基錫反應生成(9s,13s,14s)-3,17-二甲基嗎啡喃(或右羥嗎喃三氟甲磺酰酯加入到THF和N-甲基-2-吡咯烷酮的混合溶劑中，加入乙酰丙酮鐵催化劑和甲基溴化鎂攪拌加熱回流12小時制得(9s,13s,14s)-3,17-二甲基嗎啡喃)，再進一步與磷酸反應成鹽制成目標產(chǎn)物(9s,13s,14s)-3,17-二甲基嗎啡磷酸鹽，即磷酸二甲啡烷。本發(fā)明以市售的右羥嗎喃為原料，經(jīng)過酯化、甲基化和成鹽三步反應即可實現(xiàn)目標產(chǎn)物的制備。該工藝路線具有原料易得、合成步驟少、工藝簡單、成本低廉、收率高、產(chǎn)品純度高和經(jīng)濟實用性強的優(yōu)點，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

主要參考資料

[1] CN201610169675.8一種白藜蘆醇三甲醚的合成方法

[2] CN201610169675.8一種白藜蘆醇三甲醚的合成方法

[3] CN200880114190.2三氟甲磺酰氟的制造方法

[4] CN201711245571.1一種芳香三氟甲基砜化合物的合成方法

[5] CN201210467020.0三氟甲磺酸酐的制備方法

[6] CN201410104046.8一種安全有效的鎮(zhèn)咳藥磷酸二甲啡烷的制備方法

[7] CN201510597220.1一種制備比拉斯汀中間體的方法