背景及概述^[1][2]

三氟甲磺酰氯可用作醫(yī)藥化工合成中間體。如果吸入三氟甲磺酰氯，請(qǐng)將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應(yīng)脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應(yīng)分開(kāi)眼瞼，用流動(dòng)清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應(yīng)立即就醫(yī)。

應(yīng)用[1-7] 

三氟甲磺酰氯可用作醫(yī)藥化工合成中間體。其應(yīng)用舉例如下：

1. 三氟甲磺酰氯可制備白藜蘆醇三甲醚，白藜蘆醇三甲醚是很多抗菌藥、減肥藥、抗癌藥物以及輔助劑的重要合成原料。例如制備具有抗癌作用的H-PGDS抑制劑、Rho-激酶抑制劑、KSP抑制劑、CSF-1R抑制劑、腎素抑制劑等。近些年來(lái)一系列以該類化合物為關(guān)鍵中間體的新藥被發(fā)現(xiàn)，市場(chǎng)上對(duì)該類中間體的需求日益增大。制備方法包括以下步驟：1)室溫下，將三氟甲磺酸加入二氯甲烷中，攪拌并緩慢滴加氯化亞砜，滴加完畢后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)，將反應(yīng)體系濃縮得粗品三氟甲磺酰氯；2)將苯胺、三乙胺加入到二氯甲烷中，降溫至0℃，通過(guò)滴液漏斗滴加所得到的粗品三氟甲磺酰氯，滴加完畢后升溫至室溫反應(yīng)2小時(shí)，將反應(yīng)體系經(jīng)水洗、干燥、濃縮后用石油醚重結(jié)晶得到白藜蘆醇三甲醚。本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明提供的一種白藜蘆醇三甲醚的合成方法，其所用原料三氟甲磺酸，為常見(jiàn)的化工原料，廉價(jià)易得，大大降低了成本，且生產(chǎn)過(guò)程中不需要低溫釜等特殊設(shè)備，易于操作，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

2. 三氟甲磺酰氯制備三氟甲基(三甲基)硅烷。三氟甲基(三甲基)硅烷是一種非常重要的有機(jī)中間體，具有廣泛的用途。三氟甲基(三甲基)硅烷可制備許多種類含三氟甲基的化合物，如鹵素、硼酸取代芳環(huán)，甚至無(wú)取代反應(yīng)生成相應(yīng)的三氟甲基取代芳環(huán)衍生物；與炔類反應(yīng)生成三氟甲基炔；與酮加成形成三氟甲基的叔醇；與酯反應(yīng)生成三氟甲基酮；與雜環(huán)反應(yīng)生成含三氟甲基的雜環(huán)化合物等。制備方法包括：三氟甲磺酰氯和三甲基硅烷在光照或自由基引發(fā)劑作用下引發(fā)自由基耦合反應(yīng)，得到三氟甲基(三甲基)硅烷。以三氟甲磺酰氯和三甲基硅烷為起始原料、在光照或自由基引發(fā)劑作用下經(jīng)自由基耦合反應(yīng)，得到三氟甲基(三甲基)硅烷，各步反應(yīng)技術(shù)成熟、原料常規(guī)、反應(yīng)條件溫和，是一條具有優(yōu)勢(shì)的技術(shù)路線。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，三氟甲基(三甲基)硅烷產(chǎn)品總收率為80％以上，純度為99％以上。

3. 三氟甲磺酰氯制備三氟甲磺酰氟。該方法為通過(guò)在水的存在下，使三氟甲磺酰氯(CF3SO2Cl)和金屬氟化物反應(yīng)，從而制造三氟甲磺酰氟(CF3?SO2F)，其中，相對(duì)于金屬氟化物100質(zhì)量%，使水的量在0.6質(zhì)量%~10.0質(zhì)量%的范圍內(nèi)而進(jìn)行反應(yīng)。與以往的制造法相比，該制造方法能夠以短工序、高收率且高純度制造三氟甲磺酰氟。

4. 三氟甲磺酰氯制備芳香三氟甲基砜化合物。芳香三氟甲基砜化合物可將芳基硼酸在較簡(jiǎn)單的條件下轉(zhuǎn)換成在醫(yī)藥、農(nóng)藥和分子材料等領(lǐng)域。按如下步驟進(jìn)行：以甲苯為溶劑，在室溫下芳基硼酸、碘化亞銅、碳酸鉀和三氟甲磺酰氯反應(yīng)4?8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液依次過(guò)濾、洗滌、干燥、過(guò)濾、柱層析分離提純得芳香三氟甲基砜產(chǎn)物。本方法得到的芳香三氟甲基砜類化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥和分子材料等領(lǐng)域都有重要的應(yīng)用。

5. 三氟甲磺酰氯制備比拉斯汀中間體2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-2H-惡唑-2基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑。將化合物2-{1-[4-(2-羥基乙基)苯基]-1-甲基乙基}-4,5-2H-4,4-二甲基惡唑溶于有機(jī)溶劑，三氟甲磺酰氯溶解后滴加至體系，滴加完畢后加入三乙胺后加熱回流1h，得到結(jié)構(gòu)II的化合物2-[4-(1-(4,4-二甲基-2H-惡唑-2-基)-1-甲基乙基)苯基]乙基三氟甲磺酸酯，然后將得到化合物2-[4-(1-(4,4-二甲基-2H-惡唑-2-基)-1-甲基乙基)苯基]乙基三氟甲磺酸酯溶于有機(jī)溶劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入甲醇鈉，反應(yīng)2小時(shí)候加入2-(4-哌啶)-1H-苯并咪唑，加熱回流反應(yīng)2h,得到化合物2-[1-(2-{4-[1-(4,4-二甲基-4,5-2H-惡唑-2基)-1-甲基-乙基]-苯基}-乙基)-哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑。

6. 三氟甲磺酰氯制備三氟甲磺酸酐。首先將三氟甲磺酰氟與堿金屬氫氧化物反應(yīng)制備三氟甲磺酸鹽，三氟甲磺酸鹽用有機(jī)溶劑重結(jié)晶提純，再將三氟甲磺酰氯與三氟甲磺酸鹽反應(yīng)生成三氟甲磺酸酐粗品，最后通過(guò)常壓蒸餾，提純?nèi)谆撬狒?。本發(fā)明的三氟甲磺酸酐的制備方法，不僅有效簡(jiǎn)化反應(yīng)步驟，使得操作工藝簡(jiǎn)單方便，操作安全；而且避免了傳統(tǒng)方法生產(chǎn)三氟甲磺酸酐過(guò)程中的副產(chǎn)物，有效降低了產(chǎn)品中的F-和SO42-的含量，利用重結(jié)晶和常壓蒸餾等方法進(jìn)行純化可使產(chǎn)品純度達(dá)到99.5%；更為重要的是大大提高了酸酐的產(chǎn)率，由原來(lái)的60%上升到88%。

7. 三氟甲磺酰氯制備鎮(zhèn)咳藥磷酸二甲啡烷。該方法是：將右羥嗎喃在三乙胺中與三氟甲磺酰氯反應(yīng)生成右羥嗎喃三氟甲磺酰酯；右羥嗎喃三氟甲磺酰酯在甲苯中與四甲基錫反應(yīng)生成(9s,13s,14s)-3,17-二甲基嗎啡喃(或右羥嗎喃三氟甲磺酰酯加入到THF和N-甲基-2-吡咯烷酮的混合溶劑中，加入乙酰丙酮鐵催化劑和甲基溴化鎂攪拌加熱回流12小時(shí)制得(9s,13s,14s)-3,17-二甲基嗎啡喃)，再進(jìn)一步與磷酸反應(yīng)成鹽制成目標(biāo)產(chǎn)物(9s,13s,14s)-3,17-二甲基嗎啡磷酸鹽，即磷酸二甲啡烷。本發(fā)明以市售的右羥嗎喃為原料，經(jīng)過(guò)酯化、甲基化和成鹽三步反應(yīng)即可實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的制備。該工藝路線具有原料易得、合成步驟少、工藝簡(jiǎn)單、成本低廉、收率高、產(chǎn)品純度高和經(jīng)濟(jì)實(shí)用性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

主要參考資料

[1] CN201610169675.8一種白藜蘆醇三甲醚的合成方法

[2] CN201610169675.8一種白藜蘆醇三甲醚的合成方法

[3] CN200880114190.2三氟甲磺酰氟的制造方法

[4] CN201711245571.1一種芳香三氟甲基砜化合物的合成方法

[5] CN201210467020.0三氟甲磺酸酐的制備方法

[6] CN201410104046.8一種安全有效的鎮(zhèn)咳藥磷酸二甲啡烷的制備方法

[7] CN201510597220.1一種制備比拉斯汀中間體的方法