甲磺酸伊馬替尼，商品名原產(chǎn)叫格列衛(wèi)，用來治療慢性粒細胞白血病，而且可以用來治療胃腸間質(zhì)瘤，治療間質(zhì)瘤首先不能切除、切除不凈，或者已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的間質(zhì)瘤為主。
適應(yīng)癥
甲磺酸伊馬替尼可用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急變期；用于治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的成人患者。用于以下適應(yīng)癥的安全有效性信息主要來自國外研究資料，中國人群數(shù)據(jù)有限：1.用于治療成人復(fù)發(fā)的或難治的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病（Ph+ALL）。2.用于治療嗜酸細胞過多綜合癥（HES）和/或慢性嗜酸粒細胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者。3.用于治療骨髓增生異常綜合征/骨髓增生性疾?。∕DS/MPD）伴有血小板衍生生
用法用量
治療應(yīng)由對惡性腫瘤患者有治療經(jīng)驗的醫(yī)師進行。 甲磺酸伊馬替尼應(yīng)在進餐時服用，并飲一大杯水。 通常成人每口一次，每次400mg或600mg，以及口服用量800mg即400mg劑量每天2次(在早上及晚上)。兒童和青少年每日一次或分兩次服用(早晨和晚上)。 不能吞咽膠囊的患者(包括兒童)，可以將膠囊內(nèi)藥物分散于水或蘋果汁中。建議懷孕期和哺乳期婦女在打開膠囊時，避免藥物與皮膚或眼睛接觸，或者吸入(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)，接觸打開的膠囊后應(yīng)立即洗手。
開始劑量 ：對慢性粒細胞白血病急變期和加速期患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600 mg/日 ;對干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)患者，推薦劑量為400 mg/日，均為每日1次口服，宜在進餐時服藥，并飲一大杯水，只要有效，就應(yīng)持續(xù)服用。如果血象許可，沒有嚴重藥物不良反應(yīng)，在下列情況下劑量可考慮從400 mg/日增加到600 mg/日，或從600 mg/日增加到800 mg/日(400 mg，分2次服用)：疾病進展、治療至少3個月后未能獲得滿意的血液學(xué)反應(yīng)，已取得的血液學(xué)反應(yīng)重新消失。下列情況中必須調(diào)整劑量 ：如治療過程中出現(xiàn)嚴重非血液學(xué)不良反應(yīng)(如嚴重水潴留)，宜停藥，直到不良反應(yīng)消失，隨后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴重程度調(diào)整劑量。嚴重肝臟毒副作用時劑量的調(diào)整 ：如膽紅質(zhì)升高超過正常范圍上限3倍或轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常范圍上限5倍，宜停藥，直到上述指標(biāo)分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。中性粒細胞減少或血小板減少時劑量的調(diào)整 ：加速期或急變期 ：如果出現(xiàn)嚴重中性粒細胞和血小板減少(中性粒細胞<0.5×109/L和/或血小板<10×109/L，建議劑量減少到400 mg/日。如果血細胞持續(xù)減少2周，則進一步減少劑量到300 mg/日，如血細胞持續(xù)減少4周，宜停藥，直到中性粒細胞≥ (greater than or equal to) 1.0×109/L和血小板≥ (greater than or equal to) 20×109/L。再用時劑量為300 mg/日。α-干擾素治療失敗后慢性期患者 ：當(dāng)中性粒細胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L時宜停藥，僅在中性粒細胞≥ (greater than or equal to) 1.5×109/L和血小板≥ (greater than or equal to) 75×109/L時再恢復(fù)用藥，劑量為400 mg/日，如中性粒細胞或血小板重新減少到上述數(shù)值時，再恢復(fù)用藥時劑量減至300 mg/日。兒童和青少年 ：尚無18歲以下患者使用甲磺酸伊馬替尼治療的安全性和有效性臨床資料。肝功能衰竭患者的劑量 ：有肝功能損害者甲磺酸伊馬替尼的血漿濃度可以升高，因此這些患者用本藥時要謹慎，目前尚無肝功能損害患者使用甲磺酸伊馬替尼的臨床資料，無法提出劑量調(diào)整的建議。腎功能衰竭和老年患者的劑量 ：已知肌酐清除率可隨年齡老化而降低，而年齡對甲磺酸伊馬替尼的藥代動力學(xué)無明顯影響，由于尚未在腎功能損害患者中進行過臨床試驗，故無法提出劑量調(diào)整的建議。副作用
晚期惡性腫瘤患者可能會出現(xiàn)相互混雜的臨床癥狀，但由于它們與潛在疾病、疾病本身進展、以及同時服用多種藥物有關(guān)，因此常難以明確它們的因果關(guān)系。 一般來說，包括兒科在內(nèi)的CML患者長期每日口服本品的耐受性較好。大多數(shù)成年患者在治療的某一時間點會發(fā)生不良事件，但絕大多數(shù)為輕至中度，且臨床試驗中僅2.4%的新診斷患者、4%干擾素治療失敗的晚期慢性期患者、4%干擾素治療失敗的加速期患者以及5%干擾素治療失敗的急變期患者因藥物相關(guān)性不良事件導(dǎo)致治療中斷。GIST研究中，4%的患者因藥物相關(guān)性不良事件而中斷本品治療。
禁忌
對本藥活性物質(zhì)或任何賦形劑成份過敏者禁用。
注意事項
已有報道，本品治療的患者有明顯的左心室射血分數(shù)（LVEF）減少，以及充血性心力衰竭的癥狀。在動物實驗中顯示，c-Abl酶抑制劑能引起心肌細胞的強烈反應(yīng)，大鼠的致癌性試驗中，已有心肌疾病的報道。因此，對有心血管疾病危險或有心臟疾病的患者應(yīng)嚴密監(jiān)測，應(yīng)用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應(yīng)首先測左心室射血分數(shù)（LVEF），在治療期間，患者有明顯的心衰癥狀應(yīng)全面檢查，并根據(jù)臨床癥狀進行相應(yīng)治療。 甲磺酸伊馬替尼治療個月宜每周查一次全血象，第二個月每兩周查一次，以后則視需要而定（如每2-3個月查一次）。
特殊人群用藥
兒童注意事項：
3歲以上兒童使用本品請參見【用法用量】。主要來自國外兒童研究數(shù)據(jù)，中國兒童人群用藥安全有效性數(shù)據(jù)有限。 尚無3歲以下兒童用藥經(jīng)驗。妊娠與哺乳期注意事項：妊娠： 動物研究表明本藥存在生殖毒性(見毒理研究的生殖毒性部分)。 目前尚缺乏孕婦使用伊馬替尼的資料，對胎兒可能的毒性目前不詳。除非確有必要，否則妊娠期間不宜應(yīng)用。如妊娠期間服用甲磺酸伊馬替尼，必須告知其對胎兒可能的危害。育齡期婦女在服用甲磺酸伊馬替尼期間應(yīng)建議其同時進行有效的避孕。 哺乳： 伊馬替尼和其代謝產(chǎn)物能分泌入人的乳汁中。伊馬替尼和其代謝產(chǎn)物在乳汁血漿中的濃度比分別為0.5和0.9，說明代謝物進入乳汁中的比例更高。根據(jù)伊馬替尼和其代謝產(chǎn)物合并濃度以及嬰兒每日的乳汁的攝入量，嬰兒總體藥物暴露很低，僅占療效量的約10%。但是由于尚不知道伊馬替尼低劑量對嬰兒暴露的影響，因此，正在服用本品的女性不應(yīng)哺乳。老人注意事項：與年齡有關(guān)的肌酐清除率的降低對甲磺酸伊馬替尼的藥代動力學(xué)無明顯影響。 應(yīng)用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應(yīng)首先測左心室射血分數(shù)(LVEF)，在治療期間，患者有明顯的心功能衰竭癥狀，應(yīng)全面檢查，并根據(jù)臨床癥狀進行相應(yīng)治療。藥物相互作用
1.可改變伊馬替尼血漿濃度的藥物 CYP3A4抑制劑：健康受試者同時服用單劑酮康唑(CYP3A4抑制劑)后，伊馬替尼的藥物暴露量顯著增加(平均最高血漿濃度(Cmax)和伊馬替尼曲線下面積(AUC)可分別增加26%和40%)。尚無與其它CYP3A4抑制劑(如：伊曲康唑、紅霉素和克拉霉素)同時服用的經(jīng)驗。 CYP3A4誘導(dǎo)劑：健康志愿者服用利福平后，伊馬替尼的清除增加3.8倍(90%可信區(qū)間=3.5-4.3倍)，但Cmax，AUC(0-24)和AUC(0-8)分別下降54%、68%和74%。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，同時給予苯妥英藥物后伊馬替尼的血漿濃度降低，從而導(dǎo)致療效減低。在服用酶誘導(dǎo)的抗癲癇藥(enzyme-inducing anti-epileptic drugs，EIAEDs)如卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，同時接受本品治療的惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者中亦觀察到類似的結(jié)果。與不同時服用EIAEDs相比，伊馬替尼的AUC降至73%，其它CYP3A4誘導(dǎo)劑如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等，可能有類似問題，因此應(yīng)避免伊馬替尼與CYP3A4誘導(dǎo)劑同時服用。在已發(fā)表的兩項研究中，伊馬替尼與含有St John麥汁浸膏制劑合用時可導(dǎo)致本品的AUC下降30-32%。 2.甲磺酸伊馬替尼可使下列藥物改變血漿濃度 伊馬替尼使辛伐他丁(CYP3A4底物)的平均Cmax和AUC分別增加2倍和3.5倍。應(yīng)謹記伊馬替尼可增加經(jīng)CYP3A4代謝的其他藥物(如苯二氮艸卓類、雙氫吡啶、鈣通道拮抗劑、和其它HMG-CoA還原酶抑制劑等)的血漿濃度。因此當(dāng)同時服用本藥和治療窗狹窄的CYP3A4底物(如環(huán)孢素、匹莫齊特)時應(yīng)謹慎。 在與抑制CYP3A4活性相似的濃度下，伊馬替尼還可在體外抑制CYP2D6的活性，因此在與甲磺酸伊馬替尼同時服用時，有可能增加系統(tǒng)對CYP2D6底物的暴露量，盡管尚未作專門研究，建議慎用。 伊馬替尼在體外還可抑制CYP2C9和CYP2C19的活性，同時服用華法林后可見到凝血酶原時間延長。因此在甲磺酸伊馬替尼治療的始末或更改劑量時，若同時在用雙香豆素，應(yīng)短期監(jiān)測凝血酶原時間。 伊馬替尼400mg劑量每天2次對CYP2D6誘導(dǎo)的美托洛爾代謝的抑制作用很弱，美托洛爾的Cmax和AUC大約增加23%。伊馬替尼與CYP2D6誘導(dǎo)劑如美托洛爾合用，似乎不存在藥物間相互作用的危險因素，可不必調(diào)整劑量。 體外實驗表明，伊馬替尼可抑制對乙酰氨基酚的O-葡糖醛酸化。 應(yīng)警告患者避免使用含有對乙酰氨基酚的非處方藥和處方藥(見【注意事項】)。
藥理作用
伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細胞系細胞、費城染色體陽性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴細胞白血病患者的新鮮細胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。 此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子(PDGF)受體、干細胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細胞因子介導(dǎo)的細胞行為。 胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)細胞表達活性kit突變，體外實驗顯示伊馬替尼抑制GIST細胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。 此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子(PDGF)受體、干細胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細胞因子介導(dǎo)的細胞行為。 胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)細胞表達活性kit突變，體外實驗顯示伊馬替尼抑制GIST細胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。 有極少在臨床產(chǎn)生耐藥的報道，關(guān)于伊馬替尼耐藥的發(fā)生，初始耐藥(從開始治療即無效)和繼發(fā)耐藥的區(qū)別是在整個伊馬替尼的暴露進程中顯示無效，Bcr-Abl酪氨酸激酶，在疾病進程中增加，即為產(chǎn)生耐藥的分子機制。在治療的患者中產(chǎn)生耐藥發(fā)生率很低，或者是沒有按照要求服藥。因此，治療應(yīng)盡早開始，同時劑量應(yīng)嚴格按要求服用。