背景及概述^[1][2][3]

S-腺苷蛋氨酸，又名S-腺苷甲硫氨酸（Sadenosyl-L-methionine，SAM），是一種廣泛存在于植物、動物和微生物體內(nèi)的重要生理活性物質(zhì)，具有轉(zhuǎn)甲基、轉(zhuǎn)硫基和轉(zhuǎn)氨丙基等作用，參與了體內(nèi)40 多種生化反應(yīng)，與蛋白質(zhì)、核酸、神經(jīng)遞質(zhì)、磷脂質(zhì)以及維生素的生物合成緊密聯(lián)系。此外，它還參與了多胺及谷胱甘肽的生物轉(zhuǎn)化。研究表明，S - 腺苷蛋氨酸是蛋氨酸和三磷酸腺苷（ATP）在腺苷蛋氨酸酶作用下產(chǎn)生的化合物，是存在于人體所有組織和體液中的一種生理活性物質(zhì)。其作為甲基供體（轉(zhuǎn)甲基作用）和生理性巰基化合物（如半胱氨酸、?；撬?、谷胱甘肽和輔酶A等）的前體（轉(zhuǎn)硫基作用），參與體內(nèi)重要的生化反應(yīng)。對細胞膜磷脂的甲基化作用有利于恢復(fù)膜的流動性及鈉泵、Na+-H+轉(zhuǎn)運活性及膽汁的排泄。通過甲基化作用滅活兒茶酚雌激素，阻止雌激素對膽汁、膽鹽成分的不良影響，恢復(fù)肝Na+-K+-ATP酶活性；通過轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)，促使膽汁酸經(jīng)硫酸化途徑轉(zhuǎn)化，改善膽汁酸代謝系統(tǒng)的解毒功能。臨床上可應(yīng)用于酒精性肝病、肝內(nèi)膽汁淤積、妊娠脂肪肝等多種疾病的治療，取得較好的療效?；赟-腺苷蛋氨酸的重要生理功能和廣泛應(yīng)用，研究大規(guī)模高產(chǎn)量制備S-腺苷蛋氨酸的關(guān)鍵工程技術(shù)成為亟需解決的問題。

生理功能^[2]

在生物學(xué)上，SAM是1碳、3碳和5碳基團的供體，具有轉(zhuǎn)甲基、轉(zhuǎn)氨丙基和轉(zhuǎn)硫等多種生理作用。

1. 轉(zhuǎn)甲基作用

SAM 是體內(nèi)最重要的甲基供體，目前已發(fā)現(xiàn)，至少有35 種不同的甲基轉(zhuǎn)移酶反應(yīng)需要SA M 作為甲基供體。許多含氮物質(zhì)的生物合成都要從SAM 獲取甲基，如肌酸、膽堿、腎上腺素、松果素、肉堿、肌堿等。SAM 還參與核酸與蛋白質(zhì)的甲基化修飾，如RN A 鏈上核糖的經(jīng)基和堿基的氨基在甲基化時都需要SAM 的參與，近年來對D N A 的甲基化修飾的意義也越來越受到關(guān)注。

2. 轉(zhuǎn)氨丙基作用

SAM 通過轉(zhuǎn)氨丙基參與生物胺的合成，亞精胺和精胺是真核生物中重要的多胺SAM 兩次脫梭后生成5’ -甲硫腺普(MTA )，接著將氨丙基轉(zhuǎn)移給腐胺或亞精胺而生成相應(yīng)的亞精胺和精胺. 在正常條件下，此代謝途徑在體內(nèi)SAM 代謝中所占份額不超過5%，而在肝移植和早期肝癌患者中，發(fā)現(xiàn)此代謝途徑會被誘導(dǎo)強化.

3. 轉(zhuǎn)硫作用

SAM 是半胱氨酸和谷胱甘膚( GSH ) 等含硫化合物的活性前體，SAM 通過轉(zhuǎn)硫作用生成高半胱酸，隨后分解代謝生成半胱酸，再生成谷胱甘膚(GS H )。GSH 是生物體內(nèi)重要的抗氧及解毒物質(zhì)，在慢性肝病患者中，GSH 水平會下降，其部分原因是SAM 合成減少所致。

應(yīng)用^[1]

1. S-腺苷蛋氨酸治療病毒性肝炎

病毒性肝炎是常見的肝臟損傷性疾病，常見的病原有甲、乙、丙、戊型肝炎病毒感染及其他一些嗜肝病毒感染。許多肝炎病毒感染，尤其是急性感染期間常表現(xiàn)膽汁淤積性黃疸，許多研究表明S-腺苷蛋氨酸對于治療急性及慢性病毒性肝炎肝功異常療效顯著。慢性乙型肝炎病毒感染為最常見的肝炎病毒感染。將92例慢性乙型肝炎高度黃疸患者隨機分為兩組，治療組47例，對照組45例。在使用甘草酸二銨、還原型谷胱甘肽及促肝細胞生長素治療基礎(chǔ)上，治療組應(yīng)用S-腺苷蛋氨酸，對照組加用門冬氨酸鉀鎂治療作為對照，療程4周。結(jié)果提示治療組對慢性乙型肝炎高度黃疸的療效優(yōu)于對照組。提示S-腺苷蛋氨酸在治療慢性乙型肝炎高度黃疸時，療效較好。研究發(fā)現(xiàn)S-腺苷蛋氨酸對于慢性黃疸型病毒性肝炎的療效更為突出。且在使用S-腺苷蛋氨酸治療過程中未發(fā)生任何不良反應(yīng)，檢查血、尿常規(guī)和腎功能也未見有藥物引起的不良影響。因此，S-腺苷蛋氨酸可作為黃疸型病毒性肝炎患者治療的首選藥物之一。發(fā)展為慢性重型肝炎往往提示預(yù)后不良。對98例慢性重型肝炎患者在綜合治療的基礎(chǔ)上，隨機分為治療組和對照組，各49例，治療組應(yīng)用S-腺苷蛋氨酸1000 mg，靜脈滴注，1次/d，持續(xù)2～4周，對照組則未加用S-腺苷蛋氨酸治療，對兩組患者進行對照分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組臨床癥狀、肝功能改善明顯，隨訪5年，治療組效率明顯高于對照組。提示S-腺苷蛋氨酸對慢性重型肝炎有較好的治療作用。小兒肝病方面，人類巨細胞病毒（HCMV）感染是新生兒、嬰兒的重要病原之一。CMV感染最常侵犯肝臟引起巨細胞病毒性肝炎，表現(xiàn)為黃疸、肝大、肝酶增高及膽汁淤積，嚴(yán)重可導(dǎo)致膽汁淤積、肝纖維化甚至膽管閉鎖，預(yù)后不良。嚴(yán)重影響小兒身體健康及人口生存質(zhì)量。將38例嬰兒CMV肝炎患兒隨機分為治療組20例與對照組18例。兩組均給予更昔洛韋等綜合對癥治療。治療組在此基礎(chǔ)上加用S-腺苷蛋氨酸治療。結(jié)果提示治療組與對照組治療2周后TBil及TBA改變差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，兩組黃疸開始消退時間、黃疸完全消退時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這項研究提示S-腺苷蛋氨酸作為外源性腺苷蛋氨酸可以補充肝損害患兒體內(nèi)缺少的內(nèi)源性腺苷蛋氨酸，有效減少膽酸腸肝循環(huán)，保護受損的肝細胞，促進黃疸消退。另外研究發(fā)現(xiàn)，S-腺苷蛋氨酸治療嬰肝綜合征也有明顯療效。

2. S-腺苷蛋氨酸治療酒精性肝病

近年來，酒精性肝病在我國發(fā)病率逐漸提高，目前在所有肝病病例中僅次于病毒性肝炎居第二位。肝活檢對酒精性肝病有肯定價值，其他生化檢查如酒精性肝炎可能引起腺苷蛋氨酸代謝異常，使其在肝臟中的合成和供應(yīng)減少，轉(zhuǎn)甲基化和轉(zhuǎn)硫化作用出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致膽汁流動異常和肝損害以及肝臟解毒能力下降。S-腺苷蛋氨酸可起到抗感染、補充肝臟活性分子及改善肝功能的作用，并能減輕多種有毒物質(zhì)對肝細胞的損害。研究結(jié)果表明：S-腺苷蛋氨酸用于治療酒精性肝病具有良好療效，治療后ALT、AST、γ-GT下降明顯，臨床顯效率及肝功好轉(zhuǎn)率均優(yōu)于對照組，并且治療過程中未見明顯不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)S-腺苷蛋氨酸治療酒精性肝炎患者能顯著改善其納差、惡心、嘔吐、乏力、腹脹、皮膚瘙癢等癥狀，同時在降低血清膽紅素以及改善肝功能等方面具有良好的效果，并且使用安全，治療過程中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。但是酒精性肝炎的治療，戒酒極其重要，也是其最基礎(chǔ)治療方法。

3. S-腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ i n t r a h e p a t i ccholestasis of pregnancy，ICP），是一種特發(fā)于妊娠的疾病，以妊娠中晚期孕婦發(fā)生皮膚瘙癢、黃疸伴肝功能生化指標(biāo)異常為特征。ICP孕婦可能因凝血功能障礙致產(chǎn)后出血，對胎兒影響更甚，可導(dǎo)致早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、死胎、死產(chǎn)等，特別是妊娠晚期易突發(fā)胎兒死亡。近年來研究發(fā)現(xiàn)，S-腺苷蛋氨酸是存在于人體所有組織和液體中的一種生理活性分子，作為甲基供體和生理性巰基化合物的前體，參與體內(nèi)重要的生化反應(yīng)，若體內(nèi)S-腺苷蛋氨酸缺乏，肝細胞內(nèi)半胱氨酸、?；撬岷凸入赘孰暮铣蓽p少，可導(dǎo)致膽汁酸在肝細胞內(nèi)積聚和解毒功能減弱而損傷肝細胞。其抗膽汁淤積的機制包括改善膜流動性，增強Na+-K+-ATP酶活性，保護細胞內(nèi)微管、微絲及連接系統(tǒng)，增加膽汁酸的運輸，以及補充谷胱甘肽以保持肝臟的解毒能力。S-腺苷蛋氨酸可以顯著改善膽汁淤積的生化指標(biāo)，改善瘙癢癥狀，因此認為S-腺苷蛋氨酸是治療肝內(nèi)膽汁淤積安全有效的藥物之一。

4. 其他治療方面

選擇性經(jīng)肝動脈插管灌注化療栓塞術(shù)（TACE）是治療中晚期原發(fā)性肝癌的有效方法之一，但化療藥品流入肝組織及正常肝臟組織細胞血運的栓塞還是會引起不同程度的肝細胞損傷，甚至引起肝功能衰竭。所以在TACE治療前后，對肝功進行評估，術(shù)后積極保護肝臟功能，加快肝功能恢復(fù)的速度，以免由于TACE對肝功的損害而導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者生存質(zhì)量十分重要?；仡櫡治鱿佘盏鞍彼嵩诟伟㏕ACE圍術(shù)期治療中的療效，發(fā)現(xiàn)腺苷蛋氨酸在TACE圍術(shù)期的治療中，保護肝功效果明顯，尤其對合并膽紅素升高的患者有更好療效。各種原因?qū)е碌慕K末期肝病行原位肝移植的患者，術(shù)前一般都合并有嚴(yán)重的高膽紅素血癥。術(shù)后為保護移植肝的功能，減少高膽紅素血癥對移植肝的損傷，早期如何盡快降低血膽紅素水平，縮短高膽紅素血癥的時間十分重要。研究發(fā)現(xiàn)，將20例肝炎后肝硬化合并高膽紅素血癥行原位肝移植的患者隨機分為對照組、治療組，每組10例。手術(shù)后第1天通過T管觀察記錄膽汁引流量、通過肝功能檢查記錄TBil后，開始給予對照組進行常規(guī)保肝治療；治療組在保肝治療同時給予S-腺苷蛋氨酸治療。分別于術(shù)后第3、7天通過T管觀察記錄膽汁引流量，通過肝功能檢查記錄血清TBil的變化。結(jié)果提示在原位肝移植術(shù)后早期應(yīng)用S-腺苷蛋氨酸可明顯促進膽汁分泌，降低血清TBil的水平，縮短高膽紅素血癥的時間，保護移植肝的功能，其療效明顯優(yōu)于對照組，且治療3天后即有明顯療效，用藥7天血清TBil基本恢復(fù)正常。

制備 ^[4]

SAM的制備方法主要有化學(xué)合成法、發(fā)酵法、酶促轉(zhuǎn)化法3種。發(fā)酵法是在含有C、N源的基本培養(yǎng)基上添加前體L-蛋氨酸，通過培養(yǎng)微生物細胞可以獲得大量的SAM。這是目前工業(yè)生產(chǎn)SAM的主要途徑。其中用來發(fā)酵的微生物可以由篩選或重組構(gòu)建的方法得到，這在國內(nèi)外有很多文章和專利的記載。有研究提供一種S-腺苷蛋氨酸的制備方法，以多羥基有機試劑保護酶的活性，以腺苷三磷酸前體、L-蛋氨酸和磷酸根離子為底物，以葡萄糖或/和麥芽糖為能量供體，加入金屬離子的組合物，利用有透性的生產(chǎn)菌株全細胞催化生產(chǎn)S-腺苷蛋氨酸。使用金屬離子的組合物調(diào)控代謝流量從而提高能量自偶聯(lián)效率，加入有機試劑對菌體和酶的活性進行保護，利用有透性的生產(chǎn)菌株來制備S-腺苷蛋氨酸，縮短了合成時間，并使得產(chǎn)物積累到胞外，從而可以節(jié)省后續(xù)分離的成本和簡化操作步驟。

主要參考資料

[1] 王建軍, 趙平. S-腺苷蛋氨酸臨床應(yīng)用研究進展[J]. 中國肝臟病雜志 (電子版), 2011, 3(1): 57-60.

[2] S-腺苷蛋氨酸研究進展

[3] 于平, 沈曉琴. 重組巴斯德畢赤酵母發(fā)酵生產(chǎn) S-腺苷蛋氨酸[J]. 中國食品學(xué)報, 2017, 17(1): 141-147.

[4] CN200810020215.4一種S-腺苷蛋氨酸的制備方法