背景及概述^[1][2]

呋喃香豆素類化合物是一類具有很強(qiáng)的生理活性、藥理活性及生物活性的天然產(chǎn)物。具有抗凝血、抗菌、抗病毒、抗細(xì)胞增生、抗腫瘤、增強(qiáng)自身免疫能力和抗艾滋病等功效。呋喃香豆素類化合物在光敏醫(yī)藥、光敏農(nóng)藥以及分子生物學(xué)的領(lǐng)域也有廣泛的應(yīng)用。如天然和合成的補(bǔ)骨脂素用于一療法已有多年的歷史。它們可以在暗光下嵌入分子的胸腺嘧啶堿基對(duì)之間，在紫外光的照射下呋喃環(huán)或吡喃環(huán)上的雙鍵可以與胸腺嘧啶堿基發(fā)生光環(huán)構(gòu)反應(yīng)而顯示出生物活性。

呋喃香豆素為補(bǔ)骨脂屬植物的主要藥用成分，中國藥典將其作為鑒定補(bǔ)骨脂藥材的主要標(biāo)準(zhǔn)之一。依結(jié)構(gòu)分，呋喃香豆素可分線形呋喃香豆素和角形呋喃香豆素，其生物活性各不相同。補(bǔ)骨脂中的呋喃香豆素主要包括補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素。補(bǔ)骨脂素也叫補(bǔ)骨脂內(nèi)酯，為線形呋喃香豆素異補(bǔ)骨脂素也叫白芷內(nèi)酯，為角形呋喃香豆素。

5-甲氧基補(bǔ)骨脂素是補(bǔ)骨脂素衍生物，屬于線性呋喃香豆素，俗稱香柑內(nèi)酯、佛手苷內(nèi)酯。從一種叫大阿美的植物中分離出。本品對(duì)皮膚有光學(xué)活性，有殺滅軟體動(dòng)物作用，有對(duì)抗肝素的抗凝血作用和止血作用，并具有抗微生物活性。臨床上用于治療牛皮癬，亦用于制革業(yè)?，F(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)研究表明，它對(duì)腫瘤、細(xì)胞增生也有一定的抑制活性，是一種潛在的抗腫瘤藥物的中間體，同時(shí)它也是合成復(fù)雜天然產(chǎn)物的重要中間體。

應(yīng)用^[1-3]

呋喃香豆素類化合物包括5-甲氧基補(bǔ)骨脂素是藥用植物補(bǔ)骨脂屬植物的主要藥用成分，具有抗凝血、抗菌、抗病毒、抗細(xì)胞增生、抗腫瘤、增強(qiáng)自身免疫能力和抗艾滋病等功效。呋喃香豆素己成為藥品、食品等領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)。呋喃香豆素被認(rèn)為是具有光敏活性的化合物，因具有能吸收紫外線的特性，現(xiàn)已被用于某些藥物和化妝品的生產(chǎn)。

近年來，由于銀屑病、禿發(fā)等患者的增多，而呋喃香豆素藥物對(duì)此類病有著獨(dú)特的治療效果，使得人們又開始對(duì)呋喃香豆素進(jìn)行深入的研究。目前，特別是其在抗癌和抗病毒方面的獨(dú)到之處亦逐漸引起人們的研究興趣。天然和合成的補(bǔ)骨脂素類化合物用于一療法治療白癱風(fēng)已有多年的歷史。

它們可以在暗光下嵌入分子的胸腺嘧啶堿基對(duì)之間，在紫外光的照射下呋喃環(huán)或吡喃環(huán)上的雙鍵可以與胸腺嘧啶堿基發(fā)生光環(huán)構(gòu)反應(yīng)而顯示出生物活性。目前用于臨床的呋喃香豆素類化合物有補(bǔ)骨脂素、8一甲氧基補(bǔ)骨脂素、5-甲氧補(bǔ)骨脂素、4，5，8-三甲基補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素和甲基吡咯補(bǔ)骨脂素等。

有研究探討異茴芹內(nèi)酯、佛手苷內(nèi)酯單用及聯(lián)合順鉑對(duì)肺癌細(xì)胞系 A 54 9、H 46 0 體外增殖和凋亡的影響。選用人肺癌細(xì)胞株 4 A549、4 H60，實(shí)驗(yàn)藥物
選用順鉑、佛手苷內(nèi)酯、異茴芹內(nèi)酯。CCK-8 法測定藥物在 4 8 不同濃度對(duì)人肺癌細(xì)胞株 A 549、H 460 生長的抑制率。分別檢測佛手普內(nèi)酯、異茴芹內(nèi)酯、順鉑及兩種天然提取物聯(lián)合順鉑對(duì)人肺癌細(xì)胞株 A549、H460 細(xì)胞的凋亡作用。

Wesetmbloitng 檢測ekr l /2、akt、sats3通路的抑制。結(jié)果顯示佛手苷 內(nèi)酯和異茴芹內(nèi)酯對(duì)肺癌 A4 59和 H460細(xì)胞的增殖有抑制作用。聯(lián)合組對(duì)肺癌細(xì)胞的增殖抑制作用明顯。異茴芹內(nèi)酯和佛手苷內(nèi)酯用作用于肺癌 A 549和 H460細(xì)胞能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，與順鉑聯(lián)合使用時(shí)與順鉑組比較凋亡作用更明顯。異茴芹內(nèi)酯和佛手苷內(nèi)酯誘導(dǎo)凋亡可能是作用于 STAT 3 信號(hào)傳導(dǎo)通路來實(shí)現(xiàn)的。因此佛手苷內(nèi)酯作用于人肺癌 A549 和H 4 60 細(xì)胞系，能抑制肺癌細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡，與順鉑聯(lián)用時(shí)細(xì)胞凋亡更加明顯。

此外為觀察 5-甲氧補(bǔ)骨脂素(5-MOP) 對(duì)不同狀態(tài)蘑菇酪氨酸酶活性的影 響，采用蘑菇酪氨酸酶多巴速率氧化法檢測 5-甲氧補(bǔ)骨脂素對(duì)不同狀態(tài)酪氨酸酶活性的作用。5-MOP 劑量依賴性上調(diào)活化態(tài)-蘑菇酪氨酸酶和靜息態(tài)-蘑菇酪氨酸酶的活性，對(duì)活化態(tài)-蘑菇酪氨酸酶的上調(diào)高于對(duì)靜息態(tài)的。100μM 及 50μM的 5-MoP 對(duì)靜息態(tài)-酪氨酸酶的激活率差異顯著，而 l mM的 5-MOP 對(duì)靜息態(tài)的激活率則有非常顯著的差異。

5-MOP 隨濃度增加，對(duì)黑素細(xì)胞的增殖率及酪氨酸酶激活率呈劑量-時(shí)間依賴性的上調(diào)，以 72 h 作用最強(qiáng)。與空白對(duì)照相比，差異均非常顯著。通過觀察 5-MO P 對(duì)不同狀態(tài)蘑菇酯氨酸酶活性的影 響，為治療白癜風(fēng)等色素障礙性皮膚病，尋找新的酪氨酸酶的激活劑和抑制劑提供新的實(shí)驗(yàn)和理論依據(jù)。

制備 ^[1]

方法1：通過間苯三酚與甲醇在干燥氣體催化下縮合成醚，其單醚產(chǎn)物依次與氯乙睛、丙烯睛在干燥氣體和無水氯化鋅催化下縮合成環(huán)，合成3，4，4’，5'四氫-5-甲氧基補(bǔ)骨脂素，隨后在干燥氯化氫催化下脫氫得5-甲氧基補(bǔ)骨脂素。該合成路線，前四步反應(yīng)均在無水條件下反應(yīng)，脫氫時(shí)使用了較昂貴的催化劑鈀碳，總收率為18.48，但兩步環(huán)合收率依次為80%和75%，并沒有考慮環(huán)合時(shí)的選擇性問題。

方法2：通過間苯三酚單醚產(chǎn)物與丙炔酸乙酯的反應(yīng)合成吡喃酮環(huán)，呋喃環(huán)的合成則采用醚化、氧化，關(guān)環(huán)。為保證環(huán)合時(shí)的選擇性，在香豆素的8-位引入碘，作為位阻基團(tuán)。該合成路線總收率，各步反應(yīng)的收率較高，但反應(yīng)時(shí)間較長，而且在合成中使用了昂貴的和作催化劑。

方法3：通過反應(yīng)和銅催化偶聯(lián)反應(yīng)分別構(gòu)建毗喃酮環(huán)和呋喃環(huán)通過銅催化偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建呋喃環(huán)避免了使用昂貴的催化劑通過選擇性碘代合成碘代的經(jīng)基香豆素，避免了苛刻的改變芳烴上取代反應(yīng)選擇性的反應(yīng)條件，如香豆素的開環(huán)。

主要參考資料

[1] 王亮. 5-甲氧基補(bǔ)骨脂素 (5-MOP) 的合成[D]. 南京理工大學(xué), 2008.

[2] 馮起. 異茴芹內(nèi)酯及佛手苷內(nèi)酯聯(lián)合順鉑對(duì)肺癌細(xì)胞系 A549, H460 增殖及凋亡的影響[C]//中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)年會(huì)—2013 第十四次全國呼吸病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編. 2013.

[3] 辛燕, 康曉靜, 栗濟(jì)深, 等. 5-甲氧補(bǔ)骨脂素對(duì)不同狀態(tài)酪氨酸酶活性的影響[J]. 中國麻風(fēng)皮膚病雜志, 2010 (10): 703-704.