6-巰基嘌呤和硫唑嘌呤是臨床常用的免疫抑制劑，最主要的藥物不良反應(yīng)是骨髓抑制。大量研究表明巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT )和NUDT15基因多態(tài)性是患者用藥后發(fā)生骨髓抑制的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。

一、藥物應(yīng)用背景及藥物基因簡(jiǎn)介

6-巰基嘌呤及其咪唑衍生物硫唑嘌呤通過(guò)抑制淋巴細(xì)胞增殖發(fā)揮非特異性免疫抑制作用，廣泛用于移植后免疫抑制、炎癥性腸病和急性淋巴細(xì)胞白血病等治療。但是在臨床應(yīng)用中，患者易出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，嚴(yán)重時(shí)需要停藥。

研究發(fā)現(xiàn)TPMT作為硫唑嘌呤類藥物代謝過(guò)程中的重要酶，其活性高低可直接影響藥物的臨床療效和毒性程度。酶活性偏低會(huì)導(dǎo)致代謝產(chǎn)物6-硫代鳥嘌呤核苷酸（6-TGN）的濃度過(guò)高，后者具有明顯細(xì)胞毒效應(yīng)，易誘導(dǎo)骨髓抑制發(fā)生。

編碼TPMT的基因狀態(tài)會(huì)影響酶的活性，與骨髓抑制直接相關(guān)。有研究顯示，TPMT基因純合突變者在接受6-巰基嘌呤常規(guī)劑量治療時(shí)，100%出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制；雜合突變者發(fā)生骨髓抑制的可能性為30~60%。因此，2005年美國(guó)FDA將TPMT基因型檢測(cè)列入了6-巰基嘌呤的藥品說(shuō)明書中，服用此類藥物患者應(yīng)考慮檢測(cè)TPMT基因型。

TPMT基因的多態(tài)性只能部分解釋骨髓抑制發(fā)生的原因，僅測(cè)定TPMT基因型對(duì)預(yù)測(cè)發(fā)生骨髓抑制是不全面的。2014年，有研究報(bào)道NUDT15（R139C）與硫唑嘌呤引起的早期骨髓抑制直接相關(guān)；體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)NUDT15基因編碼的酶能使硫唑嘌呤代謝產(chǎn)物失活，同時(shí)降低其毒性作用。攜帶NUDT15失功能等位基因的患者，體內(nèi)硫唑嘌呤活性代謝產(chǎn)物濃度高，毒性作用強(qiáng)。有研究顯示TPMT基因突變?cè)跐h族人群中分布頻率較低（1~2%），而NUDT15（R139C）基因突變的分布頻率可高達(dá)10%。

二、6-巰基嘌呤和硫唑嘌呤不良反應(yīng)相關(guān)基因檢測(cè)

中山醫(yī)院檢驗(yàn)科開(kāi)展6-巰基嘌呤以及硫唑嘌呤不良反應(yīng)相關(guān)基因檢測(cè)項(xiàng)目TPMT*2/*3/*4和NUDT15（R139C），至今已檢測(cè)數(shù)百例臨床樣本。通過(guò)聯(lián)合相關(guān)基因檢測(cè)，結(jié)合定期隨訪血常規(guī)、肝腎功能，注意患者宣教，協(xié)助臨床全面評(píng)估患者發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)，可限度減少藥物不良反應(yīng)事件的發(fā)生。

來(lái)源： 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院檢驗(yàn)科