6-巰基嘌呤和硫唑嘌呤是臨床常用的免疫抑制劑，最主要的藥物不良反應是骨髓抑制。大量研究表明巰基嘌呤甲基轉移酶(TPMT )和NUDT15基因多態(tài)性是患者用藥后發(fā)生骨髓抑制的重要風險因素。

一、藥物應用背景及藥物基因簡介

6-巰基嘌呤及其咪唑衍生物硫唑嘌呤通過抑制淋巴細胞增殖發(fā)揮非特異性免疫抑制作用，廣泛用于移植后免疫抑制、炎癥性腸病和急性淋巴細胞白血病等治療。但是在臨床應用中，患者易出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，嚴重時需要停藥。

研究發(fā)現(xiàn)TPMT作為硫唑嘌呤類藥物代謝過程中的重要酶，其活性高低可直接影響藥物的臨床療效和毒性程度。酶活性偏低會導致代謝產物6-硫代鳥嘌呤核苷酸（6-TGN）的濃度過高，后者具有明顯細胞毒效應，易誘導骨髓抑制發(fā)生。

編碼TPMT的基因狀態(tài)會影響酶的活性，與骨髓抑制直接相關。有研究顯示，TPMT基因純合突變者在接受6-巰基嘌呤常規(guī)劑量治療時，100%出現(xiàn)嚴重骨髓抑制；雜合突變者發(fā)生骨髓抑制的可能性為30~60%。因此，2005年美國FDA將TPMT基因型檢測列入了6-巰基嘌呤的藥品說明書中，服用此類藥物患者應考慮檢測TPMT基因型。

TPMT基因的多態(tài)性只能部分解釋骨髓抑制發(fā)生的原因，僅測定TPMT基因型對預測發(fā)生骨髓抑制是不全面的。2014年，有研究報道NUDT15（R139C）與硫唑嘌呤引起的早期骨髓抑制直接相關；體外實驗也證實NUDT15基因編碼的酶能使硫唑嘌呤代謝產物失活，同時降低其毒性作用。攜帶NUDT15失功能等位基因的患者，體內硫唑嘌呤活性代謝產物濃度高，毒性作用強。有研究顯示TPMT基因突變在漢族人群中分布頻率較低（1~2%），而NUDT15（R139C）基因突變的分布頻率可高達10%。

二、6-巰基嘌呤和硫唑嘌呤不良反應相關基因檢測

中山醫(yī)院檢驗科開展6-巰基嘌呤以及硫唑嘌呤不良反應相關基因檢測項目TPMT*2/*3/*4和NUDT15（R139C），至今已檢測數(shù)百例臨床樣本。通過聯(lián)合相關基因檢測，結合定期隨訪血常規(guī)、肝腎功能，注意患者宣教，協(xié)助臨床全面評估患者發(fā)生骨髓抑制的風險，可限度減少藥物不良反應事件的發(fā)生。

來源： 復旦大學附屬中山醫(yī)院檢驗科