背景

克唑替尼(Crizotinib,Xalkori R )，化學(xué)名稱為3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5- [1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，性狀為白色至淺黃色粉末。其主要作用于經(jīng) SFDA 批準(zhǔn)的檢測(cè)方法確定的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。

克唑替尼的合成^[1][2][3][4]

克唑替尼的結(jié)構(gòu)中含有苯環(huán)?吡啶環(huán)和毗唑環(huán)這三個(gè)芳香環(huán),苯環(huán)與吡啶環(huán)通過醚鍵連接,吡唑環(huán)與吡啶環(huán)直接相連,現(xiàn)有方法對(duì)克唑替尼的合成均是先用苯環(huán)片段與吡啶片段反應(yīng)得到醚片段,再與吡唑片段經(jīng)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物?克唑替尼合成的難點(diǎn)是如何得到關(guān)鍵手性中間體(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇(3),根據(jù)手性中間體3的合成方法不同,可分為三類?

1.1豬肝酯酶催化法

方法l(圖2所示)是克唑替尼的最初合成方法，由Cui J．Jean等于2011年最先報(bào)道。此方法以2,6-二氯-3-氟苯乙酮為起始原料，先用豬肝酯酶催化得到S型手性中間體3，再在偶氮二甲酸二異丙酯和三苯基膦條件下與3-羥基-2-硝基吡啶反應(yīng)得到R型手性中間體4，經(jīng)還原、溴代、取代、Suzuki偶聯(lián)等反應(yīng)得到了克唑替尼，但此方法收率較低。

圖2方法1的合成路線

1.2不對(duì)稱合成法

合成方法3(圖3所示)，以2,6-二氯-3-氟苯乙酮為起始原料，用(S)-二苯基脯氨醇、三甲基氯硅烷和硼氫化鈉體系不對(duì)稱催化合成S型手性中間體3，該方法使用有機(jī)小分子催化法代替生物酶法，縮短了反應(yīng)周期短，且原料廉價(jià)易得。

該方法合成中間體3的收率為98％，ee值為96％。

圖3方法3的合成路線

1.3手性拆分法                                                                                                  

合成方法5(圖4所示)，采用Boc-L-脯氨酸將1-(2，6-二氯-3-氟代苯基)乙醇的消旋體拆分為S型醇和R型醇，將拆分副產(chǎn)物混合物水解，并用Boc-D-脯氨酸和偶氮二甲酸二異丙酯進(jìn)行構(gòu)型轉(zhuǎn)換，再制得S型醇。該方法很好的將R型醇轉(zhuǎn)換為了S型醇，提高了拆分收率。

圖4方法5的合成路線

克里唑替尼在NSCLC中的作用機(jī)制

克里唑替尼是靶向間葉組織上皮樣變(mesenehymal—epithelial transition，MET)和ALK的雙效小分子酪氨酸激酶受體抑制劑，其在NSCLC中的作用靶點(diǎn)為ALK酪氨酸激酶受體。與EGFR抑制劑吉非替尼相似，克里唑替尼通過抑制NSCLC中ALK激酶與ATP的結(jié)合及二者結(jié)合之后的自身磷酸化而抑制激酶的激活，進(jìn)而降低激酶活性，起到抗腫瘤作用。

不良反應(yīng)^[5][6]

克里唑替尼常見的副作用多為一過性視覺障礙、胃腸道反應(yīng)、竇性心動(dòng)過緩、轉(zhuǎn)氨酶異常、治療相關(guān)性肺炎，且大多數(shù)處于比較輕微的1-2級(jí)水平。最常見的是從暗到明時(shí)的視覺障礙，這一視覺異常往往是一過性的，并且會(huì)隨著克里唑替尼的持續(xù)應(yīng)用而逐漸減弱。問卷調(diào)查結(jié)果顯示大多數(shù)的病人并不十分擔(dān)心這種情況的產(chǎn)生，而且眼科檢查并未發(fā)現(xiàn)眼部器質(zhì)性病變，停藥后會(huì)恢復(fù)。常見的胃腸道反應(yīng)包括惡心、嘔吐、便秘、腹瀉，有臨床試驗(yàn)表明其腹瀉程度要比EGFR抑制劑所致的腹瀉輕。

截止到目前為止，上述255人中有12例出現(xiàn)了竇性心動(dòng)過緩，有報(bào)告指出每100ng／ml克里唑替尼會(huì)使心率下降2.5次。5％的病人出現(xiàn)了轉(zhuǎn)氨酶的異常，255例中有4例發(fā)生了嚴(yán)重危及生命的治療相關(guān)性肺炎，是比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，臨床上對(duì)于這種嚴(yán)重的毒不良反應(yīng)，用藥過程中要進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)，一旦發(fā)現(xiàn)立即對(duì)癥治療。綜上所述，與傳統(tǒng)的化療藥物產(chǎn)生的毒副作用相比，克里唑替尼產(chǎn)生的不良反應(yīng)都是比較輕微的，可以有效減輕病人的痛苦。

適應(yīng)癥^[5]

克唑替尼膠囊可用于經(jīng) SFDA 批準(zhǔn)的檢測(cè)方法確定的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。該適應(yīng)癥的批準(zhǔn)主要依據(jù)客觀緩解率（ORR）和無進(jìn)展生存（PFS ）證據(jù)，目前尚未獲得本品生存獲益（OS）的證據(jù)。

用法用量^[5]

本品必須在有使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中并在特定的專業(yè)技術(shù)人員指導(dǎo)下使用。服用本品前，必須獲得經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法證實(shí)的ALK陽性評(píng)估結(jié)果。

克唑替尼膠囊的推薦劑量為250mg口服，每日兩次。若患者在臨床治療中獲益應(yīng)持續(xù)用藥。膠囊應(yīng)整粒吞服?？诉蛱婺崮z囊與食物同服或不同服均可。若漏服一劑克唑替尼膠囊，則補(bǔ)服漏服劑量的藥物，除非距下次服藥時(shí)間短于6小時(shí)。

劑量調(diào)整^[5]

根據(jù)不同患者安全性與耐受性可中斷治療或減少劑量。如需減少劑量，則降低克唑替尼膠囊至 200 mg口服，每日兩次。若需要進(jìn)一步減少劑量，則根據(jù)患者安全性和耐受性將劑量調(diào)整為250 mg口服，每日一次。

參考文獻(xiàn)

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[2] 段菁春,畢新慧,譚吉華,等.廣州灰霾期大氣顆粒物中多環(huán)芳烴粒徑的分布[J].中國環(huán)境科學(xué),2006,26(1):6-10.

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[6]Crino L，Kim D，Riely GJ，et a1．Initial phase 11 results with cnzo-tinib in advanced ALK-positive lion-small cell lung cancer(NSCLC)[J]．Clin Oncol，2011，29:7514