基因EML4是一種常見(jiàn)的基因融合的癌癥，ALK基因的改變被稱為易位。

根據(jù)從一個(gè)臨床試驗(yàn)更新的結(jié)果，兒童癌癥在堿性基因ALK基因上的改變可能受益于目標(biāo)藥物克唑替尼（Xalkori?）。

研究人員于8月8日發(fā)表在《臨床腫瘤學(xué)雜志》上的報(bào)告稱，在試驗(yàn)中，大多數(shù)兒童的腫瘤萎縮，其中一些腫瘤的反應(yīng)持續(xù)了2年多。

對(duì)26個(gè)患有復(fù)發(fā)和難以治愈的癌癥的兒童進(jìn)行了試驗(yàn)：腫瘤大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）試驗(yàn)，這是一種非霍奇金淋巴瘤的侵襲性類型，是一種罕見(jiàn)的軟組織肉瘤，被稱為炎性肌纖維細(xì)胞瘤（IMT）。

“克唑替尼是一種非常有效的藥物，對(duì)ALK基因改變的兒科患者來(lái)說(shuō)，這種藥物非?；钴S，反應(yīng)很持久，也很有意義。”醫(yī)學(xué)博士Yael P. Mossé這樣說(shuō)道，同時(shí)他也是費(fèi)城兒童醫(yī)院的臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)人。

由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所支持的兒童腫瘤學(xué)小組（COG）階段聯(lián)盟進(jìn)行了這項(xiàng)名為ADVL0912的試驗(yàn)，與輝瑞公司合作，該公司生產(chǎn)和提供克唑替尼。這項(xiàng)研究的早期結(jié)果發(fā)表在2013年。

“這是一項(xiàng)重要的兒科精密醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)。這表明，當(dāng)像克唑替尼這樣有效的靶向制劑與一個(gè)癌癥有相關(guān)基因改變的患者群體相匹配時(shí)，可以達(dá)到很高的反應(yīng)率?！?美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）的醫(yī)學(xué)博士Malcolm Smith這樣說(shuō)道，他也是癌癥治療評(píng)估項(xiàng)目的博士。

基因融合促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)

克唑替尼通過(guò)ALK基因信號(hào)通路阻斷生長(zhǎng)促進(jìn)信息。該藥物被批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌患者，其腫瘤在ALK基因或ROS1基因上有一定的改變。

當(dāng)ALK基因片段與另一種基因的一部分融合時(shí)，就會(huì)發(fā)生一種基因變異。這種基因融合會(huì)導(dǎo)致異常的蛋白質(zhì)，從而導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)，導(dǎo)致腫瘤。

腫瘤大細(xì)胞淋巴瘤占兒童淋巴瘤的15%，大部分腫瘤都帶有ALK基因融合。ALK 基因的異常發(fā)生在大約一半的炎性肌纖維細(xì)胞瘤。

這項(xiàng)研究的作者指出，在試驗(yàn)中，反應(yīng)的速度、類型和持續(xù)時(shí)間超過(guò)了早期的臨床試驗(yàn)，涉及兒童復(fù)發(fā)或難治性癌癥的情況。他們認(rèn)為，一個(gè)可能的原因是，ALK基因信號(hào)是這兩種小兒癌癥細(xì)胞生長(zhǎng)的主要驅(qū)動(dòng)力。

“ALK基因?yàn)檫@些腫瘤的生長(zhǎng)提供了‘燃料’，腫瘤完全對(duì)ALK基因上癮，ALK基因只是導(dǎo)致肺癌和其他類型腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的多種因素之一?！?Mossé博士說(shuō)。

對(duì)克唑替尼的強(qiáng)烈腫瘤反應(yīng)

該研究評(píng)估了兩種不同劑量的克唑替尼對(duì)淋巴瘤患者的影響。在接受較低劑量的患者中，總體反應(yīng)率為83%，而接受較高劑量的患者則為90%。

對(duì)于炎癥性肌纖維細(xì)胞瘤的患者進(jìn)行了一系列劑量的測(cè)試，總體反應(yīng)率為86%。

此外，研究人員觀察到，83%的淋巴瘤患者接受了較低的劑量，80%的淋巴瘤患者接受了更高的劑量，36%的病人患有炎癥性肌纖維細(xì)胞瘤。

部分低劑量和高劑量的淋巴瘤患者反應(yīng)率分別為0%和10%的淋巴瘤患者， 部分炎性肌纖維細(xì)胞瘤患者反應(yīng)率為50%。

“反應(yīng)的開(kāi)始和耐久性不是劑量依賴性的，” Mossé博士說(shuō)，他指出，在淋巴瘤患者的低劑量和高劑量的情況下，可以看到客觀和持續(xù)的反應(yīng)。

與治療相關(guān)的最常見(jiàn)的副作用是一種叫做中性粒細(xì)胞的免疫細(xì)胞的減少。12名患有淋巴瘤的患者在治療醫(yī)師的決定下停止了接受骨髓移植的治療。

未來(lái)前景

Smith博士指出，目前研究抗腫瘤大細(xì)胞淋巴瘤的研究人員面臨的挑戰(zhàn)是如何將克唑替尼納入兒童診療的全面管理。

正在進(jìn)行的兒童腫瘤協(xié)會(huì)臨床試驗(yàn)ANHL12P1發(fā)布免責(zé)聲明稱為尋求可以改善標(biāo)準(zhǔn)化療方案ALCL的結(jié)果正在研究是否添加克唑替尼或其他靶向治療，藥物brentuximab。

ADVL0912試驗(yàn)結(jié)合了階段和第二階段的研究。首先，研究人員確定了一種可以在兒童中安全使用的克唑替尼的劑量，然后他們?cè)u(píng)估了克唑替尼在有可能受益的ALK基因改變的病人中縮小腫瘤的能力。

Smith博士說(shuō)，在研究中納入階段和第二階段研究的內(nèi)容，“可以是一種更有效、更快速的方法來(lái)評(píng)估癌癥患兒的新藥物。 ”

Mossé博士補(bǔ)充說(shuō)，這項(xiàng)研究也說(shuō)明了擁有正確的生物標(biāo)志物的重要性，這使得研究人員可以選擇那些最有可能從治療中獲益的病人

她繼續(xù)說(shuō)：“我們對(duì)我們?cè)趦嚎圃囼?yàn)中檢測(cè)到的目標(biāo)和藥物的了解要比過(guò)去多得多。這是一個(gè)令人激動(dòng)的時(shí)刻。如果你確定了腫瘤中關(guān)鍵的分子脆弱性，如果你有合適的藥物，你真的可以給病人帶來(lái)很大的不同。”

來(lái)源：美國(guó)國(guó)家癌癥研究所