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盡管醫(yī)學取得了重大進步，但尚未發(fā)現有效的肥胖癥藥物治療方法。二十年前瘦素的發(fā)現為治療肥胖帶來了希望。然而，瘦素抵抗的發(fā)展一直是一個很大的障礙，減輕了以瘦素為中心的肥胖治療。

2015年5月21日，哈佛醫(yī)學院Umut Ozcan團隊在Cell 在線發(fā)表題為“Treatment of Obesity with Celastrol”的研究論文，該研究使用計算機藥物篩選方法，發(fā)現從雷公藤植物根部提取的五環(huán)三萜烯雷公藤紅素（Celastrol）是一種強大的抗肥胖劑。雷公藤紅素抑制食物攝入，阻止能量消耗的減少，并通過增加瘦素敏感性使高瘦素飲食誘導的肥胖 (DIO) 小鼠體重減輕高達 45%，但它在瘦素缺乏 (ob/ob) 和瘦素受體缺乏 (db/db) 小鼠模型中無效。這些結果表明雷公藤紅素是一種瘦素增敏劑，是一種有前途的治療肥胖癥的藥物。

另外，2019年3月4日，哈佛醫(yī)學院Umut Ozcan團隊在Nature Medicine 在線發(fā)表題為“IL1R1 is required for celastrol’s leptin-sensitization and antiobesity effects”的研究論文，該研究通過對雷公藤紅素處理的 DIO、lean 和 db/db 小鼠的下丘腦轉錄組進行時間分辨分析，將白介素 1 受體 1 (IL1R1) 確定為雷公藤紅素作用的介質。該研究證明 IL1R1 缺陷小鼠完全抵抗雷公藤紅素在瘦素致敏和治療肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎中的作用。因此，該研究發(fā)現IL1R1 是雷公藤紅素代謝作用的“看門人”。

2021年9月22日，鄭州大學，德克薩斯大學西南醫(yī)學中心，復旦大學等多單位合作在JCI Insight 在線發(fā)表題為“PERK in POMC neurons connects celastrol with metabolism”的研究論文（傳送門），該研究調查了阿黑皮素原特異性（POMC 特異性）PERK 缺乏對能量平衡和葡萄糖代謝的影響。在 POMC 神經元中缺乏 PERK 的雄性小鼠在高脂肪飲食下表現出能量平衡的改善，顯示食物攝入量和體重減少，與葡萄糖和胰島素耐受性的變化無關。在 POMC 神經元中具有 PERK 缺陷的小鼠中，雷公藤紅素誘導的瘦素敏感性和能量平衡的改善減弱，從而擴展了這些觀察結果。總而言之，這些數據表明雄性小鼠中 POMC 特異性 PERK 缺陷可提供針對 DIO 的保護，可能為治療糖尿病和代謝綜合征提供新的治療靶點。

2008 年，世界衛(wèi)生組織 (WHO) 估計全球有 14 億成年人超重；其中，2 億男性和 3 億女性肥胖。據預測，到 2030 年，世界上將有超過 10 億人肥胖。肥胖是導致 2 型糖尿病、心血管疾病、高血壓和非酒精性脂肪性肝炎等疾病的主要原因，所有這些疾病都會降低生活質量和壽命。

從外周到中樞神經系統(tǒng) (CNS) 的營養(yǎng)和激素輸入由維持生物體能量平衡的復雜神經元回路調控。瘦素是一種脂肪細胞衍生的激素，它是將有關外周能量儲存的信息傳遞到中樞神經系統(tǒng)的主要信使。。然而，利用瘦素的厭食作用治療肥胖癥的最初希望很快就破滅了，因為很明顯，盡管在肥胖的小鼠模型和肥胖的人類中存在非常高水平的循環(huán)瘦素，但這種激素在產生飽腹感和抑制食欲方面是無效的。盡管進行了長期的研究努力，但尚未發(fā)現可以減輕瘦素抵抗的藥物。

文章模式圖（圖源自Cell ）

內質網 (ER) 穩(wěn)態(tài)的擾動主要由未折疊蛋白的積累引發(fā)，導致稱為 ER 應激的狀況的發(fā)展和激活稱為未折疊蛋白反應 (UPR) 的復雜信號級聯(lián)反應。內質網應激與多種代謝疾病的病理生理學密切相關，包括肥胖。先前的觀察表明，大腦中內質網應激的增加在瘦素抵抗的發(fā)展以及肥胖的發(fā)展中起著核心作用。具體而言，神經元中 X-box 結合蛋白 1 (XBP1) 的消耗會導致內質網應激增加、嚴重的瘦素血癥、瘦素抵抗和肥胖。另一方面，在體外和體內環(huán)境中過表達剪接形式的 XBP1 (XBP1S) 會增加瘦素敏感性。

使用不同的操作來干擾 ER 系統(tǒng)以減少 ER 脅迫可能會產生不同的結果。例如，轉錄因子，如 XBP1S 或激活轉錄因子-6 (ATF6)，增加分子伴侶的表達并減少內質網應激，而SERCA2B的表達在肝臟中降低了內質網應激而不會改變伴侶蛋白的表達。在這兩種情況下，內質網應激都會減少，但在一種情況下伴隨著分子伴侶表達的上調，而在另一種情況下則沒有。因此，根據具體的操作，從應激到非應激 ER 的轉變可能具有不同的穩(wěn)態(tài)結果，包括 ER 應激相關基因的表達增加、不變或減少。這意味著穩(wěn)態(tài) ER 條件可以隨著同一組基因的上調或下調而表現出來。

該研究使用計算機藥物篩選方法，發(fā)現從雷公藤植物根部提取的五環(huán)三萜烯雷公藤紅素（Celastrol）是一種強大的抗肥胖劑。 雷公藤紅素抑制食物攝入，阻止能量消耗的減少，并通過增加瘦素敏感性使高瘦素飲食誘導的肥胖 (DIO) 小鼠體重減輕高達 45%，但它在瘦素缺乏 (ob/ob) 和瘦素受體缺乏 (db/db) 小鼠模型中無效。 這些結果表明雷公藤紅素是一種瘦素增敏劑，是一種有前途的治療肥胖癥的藥物。

ps：本文討論的不是雷公藤，而是研究它的活性成分，雷公藤紅素，這是單一成分，作用機理比較清楚，不涉及雷公藤其它毒性不明的化學成分。千萬不要等同于雷公藤哦！

參考消息：

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.05.011

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0358-x

https://insight.jci.org/articles/view/145306