背景及概述^[1]

蛋白酪氨酸激酶抑制劑（TKI，簡稱替尼類藥物），通過與癌細(xì)胞上的靶點(diǎn)特異性結(jié)合從而抑制癌細(xì)胞生長的細(xì)胞通路。該類藥物作為新的靶向抗腫瘤藥物，具有療效顯著、靶向性高、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，在抗腫瘤靶向藥物中獨(dú)占鰲頭。

伊馬替尼是個在全球上市的 TKI，也是個分子靶向治療的抗腫瘤藥物，該藥可以在細(xì)胞水平上有效抑制 Bcr-Abl 酪氨酸激酶（TK）的活性，后者是慢性粒細(xì)胞性白血病（CML）Ph 染色體異常表達(dá)的產(chǎn)物。所以伊馬替尼能選擇性抑制 Bcr-Abl 陽性細(xì)胞系細(xì)胞及 CML 患者細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。伊馬替尼的上市，揭開了替尼類在抗腫瘤化學(xué)藥物舞臺的序幕。

目前全球上市的 TKI 已達(dá) 28 個，其中絕大部分用于抗腫瘤。我國臨床使用的替尼類抗腫瘤小分子靶向制劑有 12 個。據(jù)中國城市公立醫(yī)院化學(xué)藥終端監(jiān)測分析系統(tǒng)（HDM）數(shù)據(jù)顯示，2016 年重點(diǎn)城市公立醫(yī)院替尼類制劑用藥金額預(yù)計為 15 億元人民幣，同比上一年增長 8.76%，占抗腫瘤化學(xué)藥物市場的 11.25%。

作用靶點(diǎn)^[1]

對已經(jīng)批準(zhǔn)上市的 28 個替尼類藥物進(jìn)行分析（已退市的此處不分析），其中屬于單靶點(diǎn)的 EGFR 抑制劑和 Bcr-Abl 抑制劑各占 16%，見圖 1。而未上市的 65種藥物，這兩種單靶點(diǎn)抑制劑僅各占 4.6%，而多靶點(diǎn)抑制劑達(dá)到 75.4%。以 EGFR 為靶點(diǎn) TKI 來講，雖然其在抗腫瘤方面表現(xiàn)出很好的療效及較少的副作用。但使用 EGFR-TKI 藥物的患者平均會在 8～16個月后出現(xiàn)耐藥。這阻礙了該類藥物的進(jìn)一步研究。另外，其他單一靶點(diǎn)，如蛋白激酶B（PKB）、布魯頓酪氨酸激酶（BTK）、肝細(xì)胞生長因子受體（C-Met）、脾酪氨酸激酶（Syk）、 FMS 樣酪氨酸激酶（FLT-3）等占到20%，見圖 2。這表明了未來的研究方向更趨向于多靶點(diǎn)的 TKI。

適應(yīng)癥^[1]

替尼類抗腫瘤藥物治療范圍廣，適應(yīng)證多達(dá) 30種。統(tǒng)計部分適應(yīng)證見圖 3，其中治療白血病的替尼類藥物最多，有 23 種；非小細(xì)胞肺癌次之，有 20 種。這體現(xiàn)了替尼類藥物在這兩種疾病治療中的重要地位。

藥代動力學(xué)^[1]

表 5 對 8 個已在我國上市的 TKI 的藥代動力學(xué)進(jìn)行了分析總結(jié)。這些藥物吸收快速，體內(nèi)分布廣泛，血漿蛋白結(jié)合率高（大于90%），主要由 CYP3A4 參與代謝，藥動學(xué)受 CYP3A4 抑制劑或誘導(dǎo)劑顯著影響（索拉非尼除外），主要通過糞便排泄，為外排轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp 和 BCRP 的底物。另外，多個藥物可以抑制多種CYP450 酶、UGT 酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體。吉非替尼、厄洛替尼、達(dá)沙替尼和舒尼替尼可以代謝活化生成反應(yīng)活性中間體而與生物大分子結(jié)合，而這可能是化合物產(chǎn)生毒性的原因之一。上述 TKI 的吸收較快速，血漿蛋白結(jié)合率均大于90%，表觀分布容積均較大，表明在體內(nèi)分布廣泛。主要的催化酶均為 CYP3A4。

CYP3A4 是人肝臟中含量最多的酶（占肝臟中酶含量的30%～40%），并且對 50% 藥物的氧化代謝有重要貢獻(xiàn)。 CYP3A4 既可以被誘導(dǎo)，也可以被抑制。因此，常常會引發(fā)藥物相互作用。除?？颂婺嵛幢谎芯恳酝?，上述的 TKI 均為外排轉(zhuǎn)運(yùn)體 P-gp 和 BCRP 的底物。由于這些 TKI 的作用位點(diǎn)都在細(xì)胞內(nèi)的靶點(diǎn)激酶域，必須有達(dá)到一定濃度的抑制劑進(jìn)入腫瘤細(xì)胞才能起到藥效，所以轉(zhuǎn)運(yùn)體對抑制劑的作用對藥效的發(fā)揮起到重要的作用。大多數(shù)的 TKI 無法進(jìn)入腦內(nèi)。因此，可能不適于腦腫瘤或發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的腫瘤的治療。

上述 TKI 中，多數(shù)為某些 CYP 酶的中等甚至強(qiáng)抑制劑。因此，TKI 與其抑制的 CYP 酶的底物合用可影響底物的藥動學(xué)，導(dǎo)致了潛在的藥物-藥物相互作用。腫瘤患者一般需要多種藥物聯(lián)合給藥。如 VEGFR 抑制劑索拉非尼和舒尼替尼需要使用降壓藥，降壓藥中的鈣通道抑制劑等多數(shù)是CYP3A4 的底物，抑制 CYP3A4 的TKI 就可能增加其暴露量而產(chǎn)生不良反應(yīng)。TKI 的許多不良反應(yīng)與藥物的作用靶點(diǎn)相關(guān)，如作用于 EGFR 的藥物常見腹瀉和皮疹的不良反應(yīng)；作用VEGFR 的藥物常見高血壓不良反應(yīng)。

拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特征^[1]

藥物的理化性質(zhì)集中在一定的范圍之內(nèi)，藥物分子在結(jié)構(gòu)上也存在一定的規(guī)律。有些結(jié)構(gòu)與化合物的毒性或副作用有關(guān)，有些結(jié)構(gòu)特征則與良好的臨床表現(xiàn)相關(guān)?？偨Y(jié)藥物結(jié)構(gòu)方面的規(guī)律可以指導(dǎo)藥物化學(xué)家的合成。 Bemis 等對 CMC 數(shù)據(jù)庫中的藥物分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分析和研究，見圖 20。并分別對這些骨架與側(cè)鏈在藥物中的分布進(jìn)行了統(tǒng)計。研究發(fā)現(xiàn)在5121個藥物分子中包含了1179個不同的骨架，而其中32個骨架出現(xiàn)在數(shù)據(jù)庫約一半的藥物分子中。這一結(jié)果表明用很少的一些通用結(jié)構(gòu)就有可能設(shè)計很多具有不同理化特性以及可以與不同受體結(jié)合的藥物分子。六元環(huán)是最常見的結(jié)構(gòu)，在上面提到的32個骨架中有 23 個包含至少兩個駢合或是并環(huán)的六元環(huán)。同時還發(fā)現(xiàn)在 5090個被分析藥物中包含 1246 種不同的側(cè)鏈，其中20種最常見的側(cè)鏈出現(xiàn)的頻率占所有側(cè)鏈的 73.3%。最常見的側(cè)鏈包括：羰基、甲基、羥基和甲氧基等。在這 93 種替尼類抗腫瘤藥物中雖然沒有出現(xiàn)高頻率的骨架模型，但它們以四環(huán)或五環(huán)骨架居多，分別為 36 個和 32 個。其中五元環(huán)并六元環(huán)的結(jié)構(gòu)出現(xiàn)了40次，兩個并環(huán)的六元環(huán)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)了24 次，有12個骨架同時出現(xiàn)了上述兩種結(jié)構(gòu)。最常見的側(cè)鏈為羰基、氨基、三氟甲基、氯等。

主要參考資料

 [1]王穎,謝衛(wèi)斌,門澤寧,陳信,王金輝,黃健,孫鐵民.酪氨酸激酶抑制劑的類藥性研究[J].中南藥學(xué),2018,16(06):767-775.