復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科翁心華教授說:目前沒有一種治療能夠徹底清除乙肝病毒，所以唯一能夠延緩疾病進展的方法是能夠維持長期抑制病毒復制，進而減少重型乙肝患者，以及由慢性乙肝發(fā)展成肝硬化和肝癌的發(fā)生。有數(shù)據(jù)顯示，慢性乙肝患者接受博路定®（恩替卡韋片）治療3至7年后，96%的患者肝臟炎癥明顯減輕，88%的患者肝纖維化明顯減退 ，所有治療前存在晚期肝硬化的患者的肝纖維化都有所改善 ，并且所有這些患者在長期隨訪中都達到了乙肝病毒載量的不可檢測水平(<300拷貝/毫升)。

翁心華教授介紹，中國乙肝的口服抗病毒治療可以追溯到12年前。中國個乙肝口服抗病毒治療藥物拉米夫定正式應用于乙肝治療，拉開了中國乙肝口服抗病毒治療的序幕。在短短的幾年中，拉米夫定讓醫(yī)生和患者意識到抗病毒治療是乙肝治療的一條正道。 然而，耐藥導致的臨床治療失效讓臨床醫(yī)生對抗病毒治療產(chǎn)生懷疑，讓患者產(chǎn)生擔憂，阻礙了抗病毒治療在臨床上的進一步推廣使用。

2005年在中國上市的博路定®（恩替卡韋片）代表了以 “強效低耐藥”為特點的全新一代口服乙肝抗病毒治療藥物，有臨床研究數(shù)據(jù)顯示，初治患者接受博路定®（恩替卡韋片）治療6年后，累計耐藥發(fā)生率僅1.2% ，這一數(shù)據(jù)意味著多數(shù)慢性乙肝患者能夠達到長期穩(wěn)定地抑制病毒復制，堅定了醫(yī)務工作者對病人進行長期疾病管理的信心。

博路定®（恩替卡韋片）藥品說明書

【批準文號】 國藥準字H20052237
【中文名稱】 恩替卡韋片
【產(chǎn)品英文名稱】 Entecavir Tablets
【生產(chǎn)企業(yè)】 中美上海施貴寶制藥有限公司
【功效主治】 本品適用于病毒復制活躍，血清轉氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。
【化學成分】 本品主要成分為：恩替卡韋。

【藥理作用】
恩替卡韋片為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內(nèi)的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉錄酶）的所有三種活性：
（1）HBV多聚酶的啟動；
（2）前基因組mRNA逆轉錄負鏈的形成；
（3）HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）為0.0012μM。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、δ DNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至160μM。

【藥物相互作用】 "體內(nèi)和體外試驗評價了恩替卡韋的代謝情況。恩替卡韋不是細胞色素P4（CYP450）酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導劑。在濃度達到人體內(nèi)濃度約10000倍時，恩替卡韋不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在濃度達到人體內(nèi)濃度約340倍時，恩替卡韋不誘導人VYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同時服用通過抑制或誘導CYP450系統(tǒng)而代謝的藥物對恩替卡韋的藥代動力學沒有影響。而且，同時服用恩替卡韋對已知的CYP底物的藥代動力學也沒有影響。研究恩替卡韋與拉米夫定，阿德福韋和特諾福韋的相互作用時，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋和與其相互作用藥物的穩(wěn)態(tài)藥代動力學均沒有改變。由于恩替卡韋主要通過腎臟清除，服用降低腎功能或競爭性通過主動腎小球分泌的藥物的同時，服用恩替卡韋可能增加這兩個藥物的血藥濃度。同時服用恩替卡韋與拉米夫定、阿德福韋、特諾福韋不會引起明顯的藥物相互作用。同時服用恩替卡韋與其他通過腎臟清除或已知影響腎功能的藥物的相互作用尚未研究?；颊咴谕瑫r服用恩替卡韋與此類藥物時要密切監(jiān)測不良反應的發(fā)生。"

【不良反應】 對不良反應的評價基于4項全球的臨床試驗：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3項在中國進行的臨床試驗（AI463012，AI463023，AI463056）。在這7項研究中，共有2596位慢性乙肝患者入選。在與拉米夫定對照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良反應和實驗室檢查異常情況相似。在國外進行的研究中，本品最常見的不良反應有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現(xiàn)的不良反應有：頭痛、疲勞、眩暈。在這4項研究中，分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由于不良反應和實驗室檢測指標異常而退出研究。

【禁忌癥】 對恩替卡韋或制劑中任何成分過敏者禁用。
【產(chǎn)品規(guī)格】 0.5mg
【用法用量】 患者應在有經(jīng)驗的醫(yī)生指導下服用本品。推薦劑量：成人和16歲以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1.0mg(0.5mg 兩片)。本品應空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。腎功能不全:在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表現(xiàn)口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低（參見藥代動力學：特殊人群）。肌酐清除率<50ml/分鐘的患者（包括接受血液透析或CAPD治療的患者）應調整用藥劑量。見表7。表7：腎功能不全患者恩替卡韋推薦劑量肌酐清除率（mL/min） 通常劑量（0.5mg）,拉米夫定治療失效（1.0mg）≥50 ,每日一次，每次0.5mg,每日一次，每次1.0mg,30到<50,每日一次，每次0.25mg 每日一次，每次0.5mg,10到<30 ,每日一次，每次0.15mg,每日一次，每次0.3mg,血液透析*或CAPD ,每日一次，每次0.15mg每日一次，每次0.3mg 血液透析后用藥:肝功能不全:肝功能不全患者無需調整用藥劑量。治療的時間:關于本品的治療時間，以及長期的治療結果的關系，如肝硬化、肝癌，目前尚未明了。

【貯藏方法】 密封,15-30℃干燥處保存。
【注意事項】 患者應在醫(yī)生的指導下服用恩替卡韋，并告知醫(yī)生任何新出現(xiàn)的癥狀及合并用藥情況。應告知患者如果停藥有時會出現(xiàn)肝臟病情加重，所以應在醫(yī)生的指導下改變治療方法。使用恩替卡韋治療并不能降低經(jīng)性接觸或污染血源傳播HBV的危險性。因此，需要采取適當?shù)姆雷o措施。

抗病毒活性

在轉染了野生型乙肝病毒的人類HepG2細胞中，恩替卡韋抑制50%病毒DNA合成所需濃度（EC50）為0.004μM。恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M，rtM204V）的EC50的中位值是0.026μM（范圍0.01至0.059μM），而恩替卡韋對在細胞培養(yǎng)液中生長的Ⅰ型人類免疫缺陷病毒（HIV）無臨床相關活性（EC50>10μM）。

每天或每周一次使用本品能降低北美土撥鼠和鴨的肝炎病毒DNA水平（4至8個log10）。對5只北美土撥鼠的長期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韋（相當于人體1.0mg的劑量）能將其中的3只土撥鼠的病毒DNA保持在不可測水平（病毒DNA水平<200拷貝/mL，PCR法）長達3年之外。在任何使用該藥治療長達3年的動物中，未發(fā)現(xiàn)HBV多聚酶發(fā)生與恩替卡韋耐藥相關的變化。

耐藥性

體外研究

在細胞試驗中發(fā)現(xiàn)，拉米夫定耐藥的病毒株對恩替卡韋的顯型敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本來就存在對拉米夫定耐藥的氨基酸置換（rtL180M和/或rtM204V/I），再加上rtT184，rtS202或rtM250位點的置換變異，或者在以上兩種變異同時發(fā)生的基礎上，無論是否出現(xiàn)rtI169的置換變異，都會造成對恩替卡韋的顯型敏感性降低更多（>70倍）。

臨床研究

核苷類藥物初治患者：81%的核苷類藥物初治病人在口服恩替卡韋0.5mg/天48周后，病毒載量達到<300拷貝/mL。HBeAg陽性（AI463022研究，n=219）或HBeAg陰性（AI463027研究，n=211）的核苷類藥物初治患者在治療48周后，基因型分析結果表明HBV DNA多聚酶的基因沒有發(fā)生與表型耐藥相關的基因型變異。在AI463022研究中，有2名病人發(fā)生了病毒學反彈（HBV DNA從最低點上升1個log10），但沒有發(fā)現(xiàn)與恩替卡韋耐藥相關的基因型或表型證據(jù)。拉米夫定治療失效的患者：22%的拉米夫定失效病人在口服恩替卡韋1.0mg/天48周后，病毒載量達到<300拷貝/mL。對血清HBV DNA在可測出水平的病人進行基因型分析，結果表明在原先就有拉米夫定耐藥變異（rtL180M和/或rtM204V/I）的病人中，有7%（13/189）的病人在48周內(nèi)出現(xiàn)rtI169，rtT184，rtS202和/或rtSM250等位點與恩替卡韋耐藥相關的置換變異。在這13名發(fā)生變異的病人中，有3名病人在48周之內(nèi)發(fā)生了病毒學反彈（HBV DNA從最低點上升≥1個log10），多數(shù)病人在48周之后發(fā)生了病毒學反彈。

交叉耐藥

在抗乙肝病毒的核苷類似物藥物中已發(fā)現(xiàn)有交叉耐藥現(xiàn)象，在細胞試驗中發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對拉米夫定耐藥（rtL180M和/或rtM204V/I）的病毒株的抑制作用比野生株減弱至8至30倍。恩替卡韋對阿德福韋耐藥性變異（HBV DNA多聚酶rtN236T或rtA181V變異）的重組病毒也完全敏感。體外試驗顯示，從拉米夫定和恩替卡韋都失效的病人中分離出來的病毒株，對阿德福韋敏感，但對拉米夫定依然保持耐藥性。

毒理研究

遺傳毒性

在人類淋巴細胞培養(yǎng)的實驗中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋是染色體斷裂誘導劑。在Ames實驗（使用傷寒桿菌，大腸桿菌，使用或不用代謝激活劑），基因突變實驗和敘利亞倉鼠胚胎細胞轉染實驗中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋不是突變誘導劑。在大鼠的經(jīng)口給藥微核實驗和DNA修復實驗中，恩替卡韋也呈陰性。

生殖毒性

在生殖毒性研究中，連續(xù)4周給予恩替卡韋，劑量最高達30mg/kg，在給藥劑量超過人體最高推薦劑量1.0mg/天的90倍時，沒有發(fā)現(xiàn)雄性和雌性大鼠的生育力受到影響。在恩替卡韋的毒理學研究中，當劑量至人體劑量的35倍或以上時，發(fā)現(xiàn)嚙齒類動物與狗出現(xiàn)了輸精管的退行性變。在猴子實驗中，未發(fā)現(xiàn)睪丸的改變。

在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的劑量達200和16mg/kg/天，即相當于人體最高劑量1.0mg/天的28倍（對于大鼠）和212倍（對于家兔）時，沒有發(fā)現(xiàn)胚胎和母體毒性。在大鼠實驗中，當母鼠的用藥量相當于人體劑量3100倍時，觀察到恩替卡韋對胚胎-胎鼠的毒性作用（重吸收）、體重降低、尾巴和脊椎形態(tài)異常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并觀察到額外的腰椎和肋骨。在家兔實驗中，對雌兔的用藥量為人體的1.0mg/日劑量的883倍時，觀察到對胚胎-胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的發(fā)生率增加。在對出生前和出生后大鼠口服恩替卡韋的研究中發(fā)現(xiàn)用藥量大于人的1.0mg/日劑量的94倍未對后代產(chǎn)生影響。

致癌性

在小鼠和大鼠口服恩替卡韋的長期致癌性研究中，藥物暴露量大約分別是人類最高推薦劑量（1.0mg/每天）的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韋致癌性出現(xiàn)陽性結果。

在小鼠試驗中，當劑量至人體劑量的3至40倍時，雄性或雌性小鼠的肺部腺癌的發(fā)生率增加。當劑量至人體劑量的40倍時，雄性或雌性小鼠的肺部腫瘤的發(fā)生率增加。當劑量至人體劑量的3倍時，雄性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤的發(fā)生率增加；當劑量至人體劑量的40倍時，雌性小鼠的肺部腺癌和腫瘤的發(fā)生率增加。小鼠先出現(xiàn)肺細胞增生，繼而出現(xiàn)肺部腫瘤，但給予本品的大鼠、狗和猴中并未發(fā)現(xiàn)肺細胞增生，這提示在小鼠體內(nèi)發(fā)生的肺部腫瘤可能具有種屬特異性。當劑量至人體劑量的42倍時，雄性小鼠的肝細胞腫瘤與混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發(fā)生率增加。當劑量至人體劑量的40倍時，雌性小鼠的血管性腫瘤（包括卵巢，子宮的血管瘤和脾臟的血管肉瘤）發(fā)生率增加。在大鼠的試驗中，當劑量至人體劑量的24倍時，雌性大鼠的肝細胞腺瘤的發(fā)生率增加，混合瘤（腫瘤和腺瘤）的發(fā)生率增加。當劑量至人體劑量的35倍和24倍時，分別在雄性大鼠和雌性大鼠身上發(fā)現(xiàn)有腦膠質瘤。當劑量至人體劑量的4倍時，在雌性大鼠身上發(fā)現(xiàn)有皮膚纖維瘤。

目前尚不清楚本品嚙齒類動物致癌性試驗的結果能否預測本品對人體的致癌作用。

關鍵字：恩替卡韋，博路定