背景及概述^[1]

諾氟沙星(Norfloxacin)，又名氟哌酸，化學(xué)名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，是第3代喹諾酮類抗菌藥物，具有廣譜抗菌作用，對(duì)大腸桿菌、肺炎桿菌、產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌、變形桿菌、沙門氏菌屬、志賀氏菌屬、枸櫞酸桿菌屬及沙雷氏菌屬等遙植樹菌科細(xì)菌具有強(qiáng)大的抗菌作用。諾氟沙星體外對(duì)多重耐藥菌亦具抗菌活性。對(duì)青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。由于諾氟沙星具有生物利用度高、組織滲透性好、與其他抗菌素?zé)o交叉耐藥性、副作用小及口服吸收快等特點(diǎn)，臨床上被廣泛用于治療敏感菌所致泌尿系統(tǒng)、腸道、呼吸系統(tǒng)、外科、婦科、五官科及皮膚科等感染性疾病。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

在四口燒瓶中投入30g(0.111mol)1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸、60g哌嗪(0.697mol)、75g異戊醇、1.5g三氯化鋁(0.0112mol)，升溫至100℃保溫12小時(shí)，然后加入4.5g氫氧化鈉(0.113mol)，減壓回收至干，向殘余物中加入150g水，4.5g氫氧化鈉(0.113mol)，0.1g活性碳，升溫至90℃保溫30分鐘，過(guò)濾，得到的濾液，調(diào)PH至中性，冷卻至室溫抽濾，濾餅100℃烘干得到產(chǎn)品31.6g，液相檢測(cè)含量99.5%，其中6位氟取代異構(gòu)體含量0.1%。收率88.9%。

報(bào)道二、

步驟(1)常溫下，將2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯40g(0.176mol)、三正丁胺36g(0.195mol)加入反應(yīng)瓶，攪拌下加入N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯25.5g(0.178mol)，反應(yīng)自行放熱，冷水降溫控制反應(yīng)溫度70℃左右，待溫度穩(wěn)定后再保溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液中加入二甲苯200ml與蒸餾水100ml，加鹽酸調(diào)節(jié)pH至1～2，分液取有機(jī)層，水洗至中性，蒸除剩余水分后轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)瓶，控制15℃下滴加乙胺8.7g(0.194mol)，并通入CO2氣體，控制反應(yīng)壓力為2atm，HPLC跟蹤，反應(yīng)完全后，蒸餾回收N,N-二甲胺絡(luò)合物，得母液備用。

步驟(2)在反應(yīng)瓶中加入二甲苯200ml和氫氧化鈉15g(0.375mol)，升溫至125～130℃，攪拌下將上述制得的母液滴加到反應(yīng)液中，滴加的同時(shí)蒸出反應(yīng)產(chǎn)生的低沸物，保溫反應(yīng)，HPLC跟蹤至反應(yīng)完全后，再減壓回收二甲苯至干，得到有機(jī)鹽(1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸鹽Ⅰ)63g；在上述有機(jī)鹽中加入哌嗪15.1g(0.176mol)，AlCl3固體2g(0.015mol)和乙醇200ml，控制溫度85℃,保溫反應(yīng)8小時(shí)，待哌嗪取代完全后，冷卻，過(guò)濾得固體，固體再溶解于稀鹽酸中，經(jīng)堿調(diào)節(jié)pH7.2～7.3，靜置、過(guò)濾得粗品，經(jīng)乙醇重結(jié)晶得諾氟沙星成品43.4g，收率77.3﹪。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201110122419.0一種諾氟沙星的化學(xué)制備方法

[2] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201410532023.7 一種諾氟沙星、環(huán)丙沙星及恩諾沙星的制備方法