【背景介紹】^[1][2]

急性冠狀動脈綜合征（ACS）是一種常見的嚴(yán)重心血管疾病，臨床上包括藥物治療、介入治療及搭橋治療等治療方案，其中藥物治療是治療的基石。原因可歸因于該疾病的病理改變?yōu)閯用}粥樣硬化，因此延緩動脈粥樣硬化進程是治療的根本。血小板受體拮抗藥作為抗血小板聚集藥在ACS的治療過程中發(fā)揮了重要作用。目前主要使用的血小板受體拮抗藥為血小板細(xì)胞膜上ADP受體亞P2Y12的阻斷劑―噻吩并吡啶類藥物，噻吩并吡啶類藥物的典型代表-氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療是目前最常用的抗血小板治療藥，對ACS患者的治療和預(yù)后產(chǎn)生了積極的作用。但是氯吡格雷具有某些局限性，氯吡格雷發(fā)揮作用需要肝臟代謝酶―細(xì)胞色素P450酶的激活，因此其起效慢，容易導(dǎo)致缺血危險的增加，與血小板受體的結(jié)合不可逆導(dǎo)致了撤藥以后血小板功能恢復(fù)的漸進性，對于接受冠狀動脈介入治療的患者產(chǎn)生不利影響，在個體間具有廣泛的可變性，在某些患者中容易發(fā)生氯吡格雷抵抗。

替格瑞洛（Ticagrelor），商品名為倍林達(dá)，是由英國阿斯利康公司研制開發(fā)的一種新的治療急性冠脈綜合征的藥物，于2011年7月被美國FDA批準(zhǔn)上市，上市后被眾多國際治療指南推薦用于ACS患者的治療，包括歐洲心臟病學(xué)會ESC指南、美國心臟病學(xué)會ACC指南和美心臟協(xié)會AHA指南等，2012年11月替格瑞洛又獲得了國家食品藥品監(jiān)督管理局SFDA頒發(fā)的進口藥品許可證， 獲準(zhǔn)在中國正式上市。

【概述】^[1][3]

替格瑞洛為環(huán)戊基三唑嘧啶類新型口服抗血小板藥物，于2010年12月在歐洲上市，目前已在包括美國在內(nèi)的85個國家批準(zhǔn)上市，用于ACS的治療，本身即為活性藥物，通過直接可逆地結(jié)合到ADP結(jié)合點的P2Y12 受體上，有效地抑制ADP 介導(dǎo)的P2Y12 受體激活，受體在替格瑞洛脫離后依然具有功能，ADP 仍然能與原結(jié)合點結(jié)合 ；同時替格瑞洛的活性代謝產(chǎn)物AR-C124910XX(經(jīng)CYP3A 途徑代謝 ) 同樣可拮抗P2Y12 受體，從而增強抗血小板功能。相對氯吡格雷，替格瑞洛具有如下優(yōu)勢 ：一是直接對P2Y12 受體快速產(chǎn)生抑制效應(yīng)而不需經(jīng)代謝活化，相比氯吡格雷能更強效抑制血小板聚集 ；二是可逆性，抑制程度反映血漿濃度，在停藥后循環(huán)中所有血小板均可恢復(fù)功能。

替格瑞洛無需肝藥酶代謝活化且能快速可逆地拮抗P2Y12受體，從而避免了在代謝活化過程中因代謝酶活性差異而導(dǎo)致藥物療效的個體差異，故氯吡格雷抵抗的患者獲益更多。由于替格瑞洛主要經(jīng)肝臟清除，且目前尚未在嚴(yán)重肝損害患者中評估其安全性，故對這類患者禁用；此外替格瑞洛經(jīng)CYP3A4代謝，故不建議與CYP3A4強效抑制劑或誘導(dǎo)劑合并使用。替格瑞洛的藥動學(xué)參數(shù)和藥效學(xué)不受治療前是否服用氯吡格雷或?qū)β冗粮窭椎头磻?yīng)性的影響，這表明如果有需要患者可直接將氯吡格雷更換為替格瑞洛進行治療；藥效學(xué)的數(shù)據(jù)表明與氯吡格雷相比替格瑞洛可快速持續(xù)有效的產(chǎn)生劑量依賴性的血小板抑制作用，顯著降低ACS患者，包括心血管死亡心肌梗死和腦卒中在內(nèi)的主要復(fù)合終點，不明顯增加大出血的風(fēng)險，且其作用不受CYP2C19和ABCB1基因型的影響，因此，新型抗血小板藥物替格瑞洛由于其獨特的藥動學(xué)和藥效學(xué)特征而有望使更ACS患者獲益。

【藥理作用】^[4]

替格瑞洛是一種環(huán)戊三唑嘧啶（CPTP）類化合物。替格瑞洛及其主要代謝產(chǎn)物能可逆性地與血小板P2Y12ADP受體相互作用，阻斷信號傳導(dǎo)和血小板活化，與其活性代謝產(chǎn)物的活性相當(dāng)。

在一項6周研究中，比較替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集（IPA）作用，對以20 μM ADP 作為血小板聚集激動劑的急性和慢性血小板抑制效應(yīng)進行了研究：負(fù)荷劑量替格瑞洛180 mg或氯吡格雷600 mg給藥后，在研究第1天對IPA起始作用進行了評價，替格瑞洛所有時間點的IPA均較高，約在2小時時，達(dá)到了替格瑞洛IPA作用，并持續(xù)了至少8小時；替格瑞洛末次給藥后的平均IPA為88%，氯吡格雷的為62%，24小時后，替格瑞洛組的IPA(58%)與氯吡格雷組IPA (52%)相似，這表明漏服替格瑞洛患者的IPA可保持與氯吡格雷治療患者的IPA谷值相似；5天后，替格瑞洛組的IPA與安慰劑組的IPA相似。對于替格瑞洛或氯吡格雷，均不了解出血風(fēng)險或血栓形成風(fēng)險是否與IPA有關(guān)，接受安慰劑、替格瑞洛90mg bid或氯吡格雷 75 mgqd 6周后的平均血小板聚集抑制（IPA）由氯吡格雷換成替格瑞洛，會使IPA絕對增加26.4%，而由替格瑞洛換成氯吡格雷時，會使IPA絕對下降24.5%，患者可從氯吡格雷換成替格瑞洛，抗血小板作用不會中斷。

【毒理研究】[4]

1. 遺傳毒性：替格瑞洛Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。替格瑞洛活性O(shè)-脫甲基代謝產(chǎn)物Ames試驗與小鼠淋巴瘤試驗結(jié)果均為陰性。

2. 生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠經(jīng)口給予替格瑞洛劑量分別達(dá)180與200mg/kg/天（按AUC計算，相當(dāng)于60 kg人推薦人用劑量90 mg，每日2次（MRHD）時暴露量的>15倍），未見對生育力的明顯影響。雌性大鼠在劑量為≥10mg/kg/天（按AUC計算，相當(dāng)于MRHD時暴露量的1.5倍）時可見動情周期異常發(fā)生率增加；妊娠大鼠胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗中，經(jīng)口給予替格瑞洛20～300 mg/kg/天（按mg/m2計算，20 mg/kg/天相當(dāng)于MRHD）。300 mg/kg/天（按mg/m2計算，相當(dāng)于MRHD的16.5倍）劑量組可見子代異常，包括肝葉與肋骨增多、胸骨骨化不完全、盆骨關(guān)節(jié)錯位以及胸骨畸形。妊娠家兔給予替格瑞洛21～63 mg/kg/天，高劑量（按mg/m2計算，相當(dāng)于MRHD的6.8倍）下可見膽囊發(fā)育延遲以及舌骨、恥骨與胸骨骨化不完全；圍產(chǎn)期毒性試驗中，妊娠大鼠給予替格瑞洛10～180 mg/kg/天，高劑量（按mg/m2計算，相當(dāng)于MRHD的10倍）下可見幼仔死亡和對幼仔生長的影響。10與60 mg/kg/天（按mg/m2計算，相當(dāng)于MRHD的1.5和3.2倍）可見相對輕微的影響，包括耳廓張開、眼睜開時間延遲。

3. 致癌性：小鼠與雄性大鼠經(jīng)口給予替格瑞洛劑量分別達(dá)250 mg/kg/天和

120mg/kg/天（按AUC計算，分別相當(dāng)于MRHD時暴露量的19倍和15倍），未見給藥相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。雌性大鼠在劑量為180 mg/kg/天（按AUC計算，相當(dāng)于MRHD時暴露量的29倍）時可見子宮癌、子宮腺癌和肝細(xì)胞腺瘤發(fā)生率增加，劑量為60 mg/kg/天（MRHD時AUC的8倍）時未見腫瘤發(fā)生率增加。

【合成路線】 ^[5][6]

路線1：以5-( 2-羥乙氧基) 環(huán)戊烷-1,2-二醇中間體以( S) -2-( 叔丁氧基甲酰胺基)丙酸為原料，經(jīng)過10步反應(yīng)合成得到；中間體4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶是以5-硝基-2-丙硫基嘧啶-4,6-二醇為原料經(jīng)過3步合成得到；然后將上述兩中間體經(jīng)過3步合成得到5-丙硫基-3氫-［1,2,3］三唑［4,5-d］嘧啶-3-基) -5-( 2-羥乙氧基) 環(huán)戊烷-1,2-二醇；另外一重要中間體2-( 3,4-二氟苯基) 環(huán)丙基胺是以( E) -3-( 3,4-二氟苯基) 丙烯酸為原料，經(jīng)過5步反應(yīng)合成而得，最后將這兩個片斷連接得到目標(biāo)化合物替格瑞洛，具體反應(yīng)過程如下：

路線2：以2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶( 3) 2-［( (3aR,4S,6R,6aS) -6-氨基-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊基［d］［1,3］二氧-4-基) 氧］-1-乙醇L-酒石酸鹽(4) 為起始原料，經(jīng)親核取代環(huán)合與( 1R,2S) -2-( 3,4-二氟苯基) 環(huán)丙胺D-扁桃酸鹽(2) 發(fā)生親核取代稀鹽酸脫保護制得抗血小板藥替格瑞洛，具體反應(yīng)過程如下：

【藥代動力學(xué)^[4]

1.一般特征：替格瑞洛的藥代動力學(xué)呈線性，替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物

（AR-C124910XX）的暴露量與用藥劑量大致成比例。

吸收：替格瑞洛吸收迅速，中位Tmax約為1.5小時。替格瑞洛可快速生成其主要循環(huán)代謝產(chǎn)物AR-C124910XX（也是活性物質(zhì)），中位Tmax約為2.5小時（1.5～5.0）。在所研究的劑量范圍（30～1260mg）內(nèi)，替格瑞洛與其活性代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC與用藥劑量大致成比例增加。替格瑞洛的平均絕對生物利用度約為36%（范圍為25.4%至64.0%）。攝食高脂肪食物可使替格瑞洛的AUC增加21%、活性代謝物的Cmax下降22%，但對替格瑞洛的Cmax或活性代謝物的AUC無影響。一般認(rèn)為這些微小變化的臨床意義不大，因此替格瑞洛可在飯前或飯后服用。

分布：替格瑞洛的穩(wěn)態(tài)分布容積為87.5L。替格瑞洛及其代謝產(chǎn)物與人血漿蛋白廣泛結(jié)合（>99%）。

代謝：替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。替格瑞洛的主要代謝產(chǎn)物為AR-C124910XX，經(jīng)體外試驗評估顯示其亦具有活性，可與血小板P2Y12ADP-受體結(jié)合?；钚源x產(chǎn)物的全身暴露約為替格瑞洛的30～40%。

排泄：替格瑞洛主要通過肝臟代謝消除。通過使用替格瑞洛放射示蹤測得放射物的平均回收率約為84%（糞便中含57.8%，尿液中含26.5%）。替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物在尿液中的回收率均小于給藥劑量的1%?；钚源x產(chǎn)物的主要消除途徑為經(jīng)膽汁分泌。替格瑞洛的平均t1/2約為7小時，活性代謝產(chǎn)物為9小時。

2．特殊人群：

老年人：群體藥代動力學(xué)分析顯示，與年輕受試者相比，替格瑞洛在老年ACS患者（>75歲）中的暴露量增加（Cmax和AUC均約為25%），活性代謝產(chǎn)物的暴露量也增加。這些差異無臨床意義。

兒童患者：尚未在兒童人群中對替格瑞洛進行評估。

性別：與男性患者相比，女性患者對替格瑞洛（Cmax和AUC分別為52%和37%）及其活性代謝產(chǎn)物（Cmax和AUC均約為50%）的暴露較高。這些差異無臨床意義。

腎損害：與腎功能正常的受試者相比，替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物在嚴(yán)重腎損害（肌酐清除率30ml/分鐘）患者中的暴露量低20%。

肝損害：與健康受試者相比，替格瑞洛在輕度肝損害患者中的Cmax和AUC分別高12%和23%。目前尚未在中度或重度肝損害的患者中對替格瑞洛進行研究。

種族：亞裔患者的平均生物利用度比高加索裔患者高39%。自我確認(rèn)為黑人患者的替格瑞洛生物利用度比高加索裔患者低18%。在臨床藥理學(xué)研究中，替格瑞洛在日本人受試者中的暴露量（Cmax和AUC）約比高加索人高40%（校正體重后約為20%），替格瑞洛在健康中國受試者中暴露量比高加索人高40%。

【適應(yīng)癥^[4]

本品用于急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受藥物治療和經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）治療的患者，降低血栓性心血管事件的發(fā)生率。與氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合終點的發(fā)生率，兩治療組之間的差異來源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面無差異。 在ACS患者中，對本品與阿司匹林聯(lián)合用藥進行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林維持劑量大于100 mg會降低替格瑞洛減少復(fù)合終點事件的臨床療效，因此，阿司匹林的維持劑量不能超過每日100 mg。

【規(guī)格】^[4]

片劑：90mg

【用法用量】^[4]

口服。

1.一般人群：

本品可在飯前或飯后服用。本品起始劑量為單次負(fù)荷量180 mg（90 mg×2片），此后每次1片（90 mg），每日兩次。除非有明確禁忌，本品應(yīng)與阿司匹林聯(lián)合用藥。在服用首劑負(fù)荷阿司匹林后，阿司匹林的維持劑量為每日1次，每次75～100mg。已經(jīng)接受過負(fù)荷劑量氯吡格雷的ACS患者，可以開始使用替格瑞洛。治療中應(yīng)盡量避免漏服。如果患者漏服了一劑，應(yīng)在預(yù)定的下次服藥時間服用一片90 mg（患者的下一個劑量）。本品的治療時間可長達(dá)12個月，除非有臨床指征需要中止本品治療。超過12個月的用藥經(jīng)驗?zāi)壳吧杏邢蕖＜毙怨诿}綜合征患者過早中止任何抗血小板藥物（包括本品）治療，可能會使基礎(chǔ)病引起的心血管死亡或心肌梗死的風(fēng)險增加，因此，應(yīng)避免過早中止治療。

2.特殊人群：

兒童患者：本品在18歲以下兒童中的安全性和有效性尚未確定。老年患者：無需調(diào)整劑量。

腎功能損害患者：腎臟損害患者無需調(diào)整劑量。尚無本品用于腎透析患者的相關(guān)信息。

肝功能損害患者：輕度肝功能損害的患者無需調(diào)整劑量。尚未在中-重度肝損害患者對本品進行研究，因此，本品禁用于中-重度肝損害患者。

【藥物相互作用】^[4]

1.其他藥物對替格瑞洛的影響：替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由

CYP3A5代謝。

1）CYP3A抑制劑：合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別增加2.4倍和7.3倍，活性代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC分別下降89%和56%；其它CYP3A4的強抑制劑也會有相似的影響。應(yīng)避免本品與CYP3A強效抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那韋、阿扎那韋和泰利霉素等）聯(lián)合使用。

2）CYP3A誘導(dǎo)劑：合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別降低73%和86%，活性代謝產(chǎn)物的Cmax未發(fā)生改變，AUC降低46%。預(yù)期其它CYP3A誘導(dǎo)劑（如地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥）也會降低替格瑞洛的暴露。本品應(yīng)避免與CYP3A強效誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用。

3）阿司匹林：與大于100mg維持劑量阿司匹林合用時，會降低替格瑞洛減少復(fù)合終點事件的臨床療效。

4）其它：臨床藥理學(xué)相互作用研究顯示，替格瑞洛與肝素、依諾肝素和阿司匹林或去氨加壓素合用時，與替格瑞洛單獨用藥相比，對替格瑞洛或其活性代謝產(chǎn)物的PK、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集沒有任何影響。

2. 替格瑞洛對其它藥物的影響：替格瑞洛是CYP3A4/5和P-糖蛋白轉(zhuǎn)運體的抑制劑。

1）辛伐他汀、洛伐他?。阂驗橥ㄟ^CYP3A4代謝，替格瑞洛可使其血清濃度升高。替格瑞洛使辛伐他汀的Cmax增加81%、AUC增加56%，辛伐他汀酸的Cmax增加64%、AUC增加52%，有些患者會增加至2～3倍。辛伐他汀對替格瑞洛的血漿濃度無影響。替格瑞洛可能對洛伐他汀有相似的影響。在與替格瑞洛合用時，辛伐他汀、洛伐他汀的給藥劑量不得大于40mg。

2）阿托伐他?。喊⑼蟹ニ『吞娓袢鹇迓?lián)合用藥，可使阿托伐他汀酸的Cmax增加23%、AUC增加36%。所有阿托伐他汀酸代謝產(chǎn)物的AUC和Cmax也會出現(xiàn)類似增加。考慮這些增加沒有臨床顯著意義。

3）通過CYP2C9代謝的藥物：替格瑞洛和甲苯磺丁脲聯(lián)合用藥，兩種藥物的血漿濃度均無改變，提示替格瑞洛不是CYP2C9的抑制劑，不太可能改變CYP2C9介導(dǎo)的藥物（如華法林和甲苯磺丁脲）的代謝。

4）口服避孕藥替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合用時會使炔雌醇的暴露增加約20%，但不會改變左炔諾孕酮的PK。當(dāng)替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合并使用時，預(yù)期不會對口服避孕藥的有效性產(chǎn)生具有臨床意義的影響。

5）地高辛（P-gp底物）替格瑞洛和地高辛聯(lián)合用藥可使后者的Cmax增加75%和AUC增加28%。因此建議替格瑞洛與治療指數(shù)較窄的P-gp依賴性藥物（如地高辛、環(huán)孢霉素）聯(lián)合使用時，應(yīng)進行適當(dāng)?shù)呐R床和/或?qū)嶒炇冶O(jiān)測。

6）與其它藥物聯(lián)合治療：已知可誘導(dǎo)心動過緩的藥物：由于觀察到無癥狀的室性間歇和心動過緩，因此在替格瑞洛與已知可誘導(dǎo)心動過緩的藥物聯(lián)合用藥時，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。在PLATO研究中，常常將替格瑞洛與阿司匹林、質(zhì)子泵抑制劑、他汀類藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的長期治療，與肝素、低分子肝素和靜脈GpIIb/IIIa抑制劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的短期治療。未觀察到與這些藥物有關(guān)的有臨床意義的不良作用出現(xiàn)。替格瑞洛與肝素、依諾肝素或去氨加壓素聯(lián)合用藥對活化部分凝血酶時間(aPTT)、活化凝血時間(ACT)或Xa因子含量測定無影響。但是由于潛在的藥效學(xué)相互作用，當(dāng)替格瑞洛與已知可改變止血的藥物合用時應(yīng)謹(jǐn)慎。由于SSRI治療中報告有出血異常（如帕羅西汀、舍曲林和西酞普蘭），因此建議SSRI應(yīng)慎與替格瑞洛合用，合用可能會增加出血風(fēng)險。

【不良反應(yīng)及注意事項】^[2][4]

1. 出血風(fēng)險：在3期關(guān)鍵性試驗中，關(guān)鍵排除標(biāo)準(zhǔn)包括過去6個月內(nèi)發(fā)生出血風(fēng)險增加、具有臨床意義的血小板減少或貧血、既往顱內(nèi)出血、胃腸道出血，或過去30天內(nèi)接受了大手術(shù)。在用替格瑞洛和阿司匹林聯(lián)合治療的急性冠脈綜合征患者中，非CABG主要出血的風(fēng)險增加，需要臨床關(guān)注的出血（非致死或危及生命的“主要+次要PLATO出血”）亦更多見。因此，應(yīng)衡量替格瑞洛用藥對患者帶來的已知出血風(fēng)險增加與預(yù)防動脈粥樣硬化血栓事件獲益之間的平衡。如有臨床指證，以下患者應(yīng)慎用替格瑞洛：

1）有出血傾向（例如近期創(chuàng)傷、近期手術(shù)、凝血功能障礙、活動性或近期胃腸道出血）的患者慎用本品。

2）有活動性病理性出血的患者、有顱內(nèi)出血病史的患者、中-重度肝損害的患者禁用本品。在服用替格瑞洛片后24小時內(nèi)聯(lián)合使用其它可能增加出血風(fēng)險藥品（例如：用非甾體抗炎藥（NSAIDS）、口服抗凝血藥和/或纖溶劑）的患者，慎用本品。目前尚無有關(guān)替格瑞洛對血小板成分輸血時止血作用的數(shù)據(jù)；循環(huán)中的替格瑞洛可能會抑制已輸注的血小板。由于合并使用替格瑞洛和去氨加壓素不會降低模板法出血時間，因此去氨加壓素可能對臨床出血事件沒有作用?？估w維蛋白溶解療法（氨基己酸或氨甲環(huán)酸）和/或重組因子Ⅶa可能會增強止血作用。在確定出血原因且控制出血后，可重新使用替格瑞洛片。

2. 手術(shù)：應(yīng)告知每一位患者，在他們將要接受任何預(yù)定的手術(shù)之前和服用任何新藥之前，應(yīng)告訴醫(yī)師和牙醫(yī)其正在使用替格瑞洛。在PLATO研究中，對于進行冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）的患者，當(dāng)在手術(shù)前一天停藥時，替格瑞洛引起的出血事件多于氯吡格雷，但是，在手術(shù)前2天或更多天停藥時，則兩組的主要出血事件發(fā)生率相當(dāng)。對于實施擇期手術(shù)的患者，如果抗血小板藥物治療不是必須的，應(yīng)在術(shù)前7天停止使用替格瑞洛。處于心動過緩事件危險中的患者由于在早期臨床研究中經(jīng)常觀察到無癥狀的室性間歇，因此在評估替格瑞洛的安全性和有效性的主要研究PLATO中，均排除了心動過緩事件風(fēng)險很大的患者（例如患有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、2度或3度房室傳導(dǎo)阻滯或心動過緩相關(guān)暈厥但未裝起搏器的患者）。由于在這些患者中的臨床經(jīng)驗有限，因此需要謹(jǐn)慎使用替格瑞洛。

3. 此外，在替格瑞洛與已知可引起心動過緩的藥物聯(lián)合用藥時也應(yīng)該小心。但在PLATO試驗中，在與一種或多種已知可引起心動過緩的藥物（例如96%β-受體阻滯劑、33%鈣通道阻滯劑地爾硫卓和維拉帕米、以及4%地高辛）合用后，卻未觀察到具有臨床意義的不良事件發(fā)生。PLATO的Holter亞組研究期間，在ACS急性期，替格瑞洛組發(fā)生室性間歇>3秒的患者多于氯吡格雷組。在ACS急性期內(nèi)，在替格瑞洛治療組中，Holter監(jiān)測發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭（CHF）患者室性間歇的增加高于總體研究人群，但是在用替格瑞洛治療1個月或與氯吡格雷相比卻未出現(xiàn)此類狀況。在此患者人群中，未出現(xiàn)與此不平衡情況（包括暈厥和起搏器植入術(shù)）相關(guān)的不良臨床結(jié)果。

4. 呼吸困難：替格瑞洛治療的患者中有13.8%報告有呼吸困難，氯吡格雷治療的患者中有7.8%。研究者認(rèn)為有2.2%的患者發(fā)生的呼吸困難與替格瑞洛有因果關(guān)系。通常為輕、中度呼吸困難，無需停藥即可緩解。哮喘/COPD患者在替格瑞洛治療中發(fā)生呼吸困難的絕對風(fēng)險可能加大，有哮喘和/或COPD病史的患者應(yīng)慎用替格瑞洛。本品導(dǎo)致呼吸困難的機制目前仍不清楚。如果患者報告出現(xiàn)了新的、持續(xù)的或加重的呼吸困難，那么應(yīng)該對其進行仔細(xì)研究，如果無法耐受，則應(yīng)停止本品治療。在一項亞組研究中，對PLATO試驗中的199例患者（無論是否報告有呼吸困難）進行了肺功能檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩治療組之間的FEV1不存在顯著差異。對1個月或至少6個月的長期治療后測得的肺功能無不良影響。

5. 停藥：應(yīng)避免中斷替格瑞洛片治療。如果必須暫時停用替格瑞洛（如治療出血或擇期外科手術(shù)），則應(yīng)盡快重新開始給予治療。停用替格瑞洛將會增加心肌梗死、支架血栓和死亡的風(fēng)險。肌酐水平升高：在替格瑞洛治療期間肌酐水平可能會升高，其發(fā)病機制目前仍不清楚。治療一個月后需對腎功進行檢查，以后則按照常規(guī)治療需要而進行腎功檢查，需要特別關(guān)注≥75歲的患者、中度/重度腎損害患者和接受ARB合并治療的患者。

6. 血尿酸增加：在PLATO研究中，替格瑞洛治療患者的高尿酸血癥發(fā)病風(fēng)險高于氯吡格雷治療患者。對于有既往高尿酸血癥或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者應(yīng)慎用替格瑞洛。為謹(jǐn)慎起見，不建議尿酸性腎病患者使用替格瑞洛。

7. 其它：基于在PLATO試驗中觀察到的阿司匹林維持劑量對于替格瑞洛相較于氯吡格雷療效的關(guān)系，不推薦替格瑞洛與維持劑量>100mg的阿司匹林聯(lián)合用藥；應(yīng)避免替格瑞洛與CYP3A4強抑制劑合并使用（如酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韋和阿扎那韋）；不建議替格瑞洛與CYP3A4強誘導(dǎo)劑（如利福平、地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥）聯(lián)合用藥，因為合并用藥可能會導(dǎo)致替格瑞洛的暴露量和有效性下降；不建議替格瑞洛與治療指數(shù)窄的CYP3A4底物（即西沙必利和麥角生物堿類）聯(lián)合用藥，因為替格瑞洛可能會使這些藥物的暴露量增加；不建議替格瑞洛與大于40mg的辛伐他汀或洛伐他汀聯(lián)合用藥，如果無法避免聯(lián)合用藥，則用藥時應(yīng)謹(jǐn)慎。

8. 對駕駛和操作機器能力的影響：目前還無替格瑞洛對駕駛和機械操作能力影響的研究。替格瑞洛對駕駛和機械操作能力無影響或只具有微小的影響。據(jù)報道在急性冠脈綜合征治療期間會出現(xiàn)頭暈和意識模糊癥狀，因此，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操作機械時應(yīng)格外小心。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】[4]

妊娠尚無有關(guān)懷孕婦女使用替格瑞洛治療的對照研究。動物研究顯示，母體接受約5~7倍人體推薦用藥劑量（MRHD，根據(jù)體表面積）時，替格瑞洛會引發(fā)胎兒畸形。只有潛在獲益大于對胎兒的風(fēng)險時，才能在懷孕期間使用替格瑞洛。哺乳替格瑞洛或其活性代謝產(chǎn)物是否會分泌到人乳中仍是未知。替格瑞洛可通過大鼠乳汁分泌。由于許多藥物可分泌至人乳中，且替格瑞洛對哺乳嬰兒有潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)可能，因此，應(yīng)在考慮替格瑞洛對母親的重要性后，在決定是停止哺乳還是中止藥物。

【兒童用藥】^[4]

本品對18歲以下兒童的安全性和有效性尚未確立。

【老年患者用藥】^[4]

老年患者無需調(diào)整劑量。在PLATO研究中，43%的患者≥65歲，15%的患者≥75歲。各治療組和年齡組的相對出血風(fēng)險是相似的。老年患者與年輕患者的安全性或有效性總體無差異。然而，根據(jù)臨床經(jīng)驗并不能確定老年與年輕患者之間的藥效差異是一致的，某些老年患者對藥物更為敏感的情況不能排除。

【禁忌】^[4]

1.對替格瑞洛或本品任何輔料成分過敏者。

2.活動性病理性出血（如消化性潰瘍或顱內(nèi)出血）的患者。

3.有顱內(nèi)出血病史者中-重度肝臟損害患者因聯(lián)合用藥可導(dǎo)致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片與強效CYP3A4抑制劑（如： 酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋和阿扎那韋）聯(lián)合用藥。

【藥物過量】[4]

目前還沒有逆轉(zhuǎn)替格瑞洛作用的解毒藥，預(yù)計替格瑞洛不可通過透析清除。應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)醫(yī)療實踐處置用藥過量。出血為可以預(yù)期的藥物過量藥理效應(yīng)，如發(fā)生出血，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)闹С中灾委煷胧?。替格瑞洛片單劑量給藥高達(dá)900mg可很好耐受。單劑量遞增研究結(jié)果顯示，本品的劑量限制反應(yīng)為胃腸道毒性，包括惡心、嘔吐、腹瀉等。藥物過量可能引起的具有臨床意義的其它不良反應(yīng)包括呼吸困難和室性停搏，應(yīng)進行心電圖監(jiān)測。

【相關(guān)藥物簡介】^[7][8]

氯吡格雷：

氫氯吡格雷是ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制劑，其通過直接抑制二磷腺苷與其受體結(jié)合以及繼發(fā)ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/ Ⅲa復(fù)合物活化而起作用，可選擇性地抑制二磷腺苷(ADP)與它的血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡ b/Ⅲa復(fù)合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷必須經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才能抑制血小板的聚集，但是還沒有分離出產(chǎn)生這種作用的活性代謝產(chǎn)物。除ADP外，氯吡格雷還能通過阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴增，抑制其他激動劑誘導(dǎo)的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。臨床上用于有過近期發(fā)作的卒中、心肌梗死和確診外周動脈疾病的患者，可減少動脈粥樣硬化性疾患的發(fā)生（如心肌梗死、卒中和血管性死亡）。

氯吡格雷經(jīng)胃腸吸收后在肝臟內(nèi)迅速代謝，血漿中原形藥物濃度極低，其藥代動力學(xué)資料多以主要循環(huán)代謝產(chǎn)物——無活性的SR26334為代表?？诜o藥后，F(xiàn)約50%。需經(jīng)肝細(xì)胞色素P450酶系（可能主要是CYP1A亞家族）轉(zhuǎn)化后產(chǎn)生具有活性的代謝產(chǎn)物。SR26334的Tmax約為1 h，T1/2為7～8h，重復(fù)給藥3～7d后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，此時血小板聚集抑制率平均可達(dá) 40%～60%。停藥后，一般于5～8d 內(nèi)血小板聚集性(和出血時間)逐漸恢復(fù)至基線水平。首劑給予氯吡格雷負(fù)荷量（300～400 mg），繼以75 mg，qd維持，其作用可提前于給藥30 min內(nèi)出現(xiàn)，2h內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，且耐受良好，尤其適用于緊急狀況（如急性心梗、支架植入術(shù)后）。

阿司匹林并不增強氯吡格雷抑制 ADP誘導(dǎo)的血小板聚集作用，但二藥合用在抑制膠原和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集、活化方面較各自單用均明顯增強。

【主要參考資料】

[1] 邱怡敏等. 抗血小板新藥替格瑞洛的應(yīng)用現(xiàn)狀及前景. 世界臨床藥物. 2015,36(11):784-788.

[2] 王仙等. 抗血小板聚集新藥―替格瑞洛. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志. 2013,33(11):900-902.

[3] 李慕鵬等. 抗血小板藥物替格瑞洛藥代藥效動力學(xué)及遺傳藥理學(xué)研究進展. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué). 2014,19(2):214-221.

[4] 替格瑞洛片藥品說明書. AstraZenecaAB.

[5] 梁大偉等. 替格瑞洛. 中國藥物化學(xué)雜志.2011,21(6):509-510.

[6] 曾志旋等. 替格瑞洛的合成工藝改進.化學(xué)研究與應(yīng)用. 2015,27(3):373-375.

[7] 陸鳳翔,楊玉 主編.臨床實用藥物手冊.南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社.2008.

[8] 周文,周序斌,韓文修 主編.最新藥物手冊.濟南：山東科學(xué)技術(shù)出版社.2005