阿斯利康（AstraZeneca）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)抗凝血劑Brilinta（ticagrelor，替卡格雷）一個新的適應(yīng)癥，聯(lián)合阿司匹林，用于治療發(fā)生急性缺血性卒中或高危短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的患者，降低后續(xù)卒中風(fēng)險。
在全球范圍內(nèi)，卒中是致殘和死亡的首要原因。此次新適應(yīng)癥通過FDA的優(yōu)先審查程序獲得批準(zhǔn)。值得一提的是，Brilinta+阿司匹林是FDA批準(zhǔn)的種可降低這些高?；颊吆罄m(xù)卒中風(fēng)險的雙效抗血小板療法。目前，替卡格雷的新適應(yīng)癥申請正在接受中國、歐盟監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審查。
此次批準(zhǔn)基于心血管預(yù)后III期THALES試驗的結(jié)果。該試驗表明，在發(fā)生急性缺血性卒中或TIA后24小時內(nèi)啟動治療，與單用阿司匹林相比，Brilinta（90mg，每日2次）聯(lián)合阿司匹林持續(xù)治療30天，使卒中和死亡的主要復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險在統(tǒng)計學(xué)上顯著降低。
卒中（圖片來源：medlife.com）
THALES是由阿斯利康贊助的一項國際性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、事件驅(qū)動III期試驗，涉及超過11000例患者，目的是驗證：在輕度急性缺血性卒中或高危短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者中，Brilinta與阿司匹林聯(lián)合治療在預(yù)防卒中和死亡復(fù)合終點(diǎn)方面是否優(yōu)于阿司匹林單藥治療。
研究中，這些患者在急性缺血性卒中或高危TIA癥狀出現(xiàn)后24小時內(nèi)隨機(jī)分組并治療30天。試驗治療是隨機(jī)分組后，在天盡快給予Brilinta 180mg負(fù)荷劑量、第2-30天每天2次90mg劑量，或相匹配的安慰劑。所有患者接受開放標(biāo)簽阿司匹林治療，天300-325mg、第2-30天每日一次75-100mg。主要療效結(jié)果是治療30天內(nèi)發(fā)生卒中和死亡復(fù)合終點(diǎn)的時間。主要安全結(jié)果是根據(jù)全球應(yīng)用鏈激酶和組織纖溶酶原激活劑治療閉塞冠狀動脈（GUSTO）定義的嚴(yán)重出血事件的首次發(fā)生時間。根據(jù)護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，對患者進(jìn)行額外30天的隨訪。
THALES研究的結(jié)果已發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。來自該研究的高水平結(jié)果顯示：與阿司匹林單藥治療相比，每日2次90mg劑量Brilinta聯(lián)合阿司匹林持續(xù)治療30天，將卒中和死亡主要復(fù)合終點(diǎn)率降低了17%（絕對風(fēng)險降低=1.1%；HR=0.83[95%CI:0.71-0.96]，p=0.015）。這是一個具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的降低。主要復(fù)合終點(diǎn)是由卒中的減少所驅(qū)動的。此外，與阿司匹林單藥治療相比，Brilinta聯(lián)合阿司匹林將個次要終點(diǎn)缺血性卒中發(fā)生率顯著降低了21%。Brilinta聯(lián)合阿司匹林治療組的嚴(yán)重出血事件風(fēng)險為0.5%，阿司匹林組為0.1%。安全性結(jié)果與Brilinta已知的安全性一致。
卒中（stroke）是全球第二大死亡原因，2017年有620萬人死于卒中，其中270萬人死于缺血性卒中。發(fā)生急性缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的患者極有可能發(fā)生繼發(fā)性的缺血性事件，尤其是在最初事件發(fā)生后30天內(nèi)，最高風(fēng)險期為初始事件后的前24小時。
Brilinta是一種口服、可逆、直接作用的P2Y12受體拮抗劑，通過抑制血小板活化發(fā)揮作用。截至目前，Brilinta在110多個國家被批準(zhǔn)，用于急性冠脈綜合征（ACS）成人患者預(yù)防動脈粥樣硬化性血栓事件，在70多個國家被批準(zhǔn)用于心臟病發(fā)作高?；颊咝难苁录亩夘A(yù)防。2020年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Brilinta美國標(biāo)簽更新，納入降低高危冠狀動脈疾?。–AD）患者發(fā)生首次心臟病發(fā)作或卒中的風(fēng)險。
在急性冠脈綜合征（ACS）或有心肌梗死（MI）病史的患者中，Brilinta聯(lián)合阿司匹林已被證明能夠顯著降低主要不良心血管事件（心肌梗塞、卒中或心血管死亡）的風(fēng)險。Brilinta聯(lián)合阿司匹林方案適用于ACS成人患者、或存在MI病史且具有高風(fēng)險發(fā)生動脈粥樣硬化性血栓事件的患者，預(yù)防動脈粥樣硬化血栓事件。
原文出處：Brilinta approved in the US to reduce the risk of stroke in patients with an acute ischaemic stroke or high-risk transient ischaemic attack
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THEMIS（替卡格雷對糖尿病患者健康預(yù)后的影響干預(yù)研究）于2014年初啟動，是一項由阿斯利康贊助的、在多個國家開展的、隨機(jī)、雙盲研究，在超過19000例既往無心臟病發(fā)作（心肌梗死，MI）或中風(fēng)、存在冠心?。–AD）和2型糖尿病（T2D）的患者中開展。該研究的目的是驗證一個假設(shè)：與阿司匹林相比，替卡格雷+阿司匹林可以減少主要不良心血管事件（MACE，心血管死亡、心肌梗死或中風(fēng)）。CAD定義為經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）、搭橋手術(shù)、或冠狀動脈狹窄至少50%。該研究在歐洲、亞洲、非洲、北美和南美的42個國家中開展。THEMIS-PCI是對先前已接受過經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者（11154例，占患者總數(shù)的58%）進(jìn)行的一項有臨床意義的預(yù)先指定的亞組分析。
結(jié)果顯示，該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：與阿司匹林相比，替卡格雷聯(lián)合阿司匹林將主要不良心血管事件（MACE）的相對風(fēng)險在統(tǒng)計學(xué)上顯著降低10%（絕對風(fēng)險降低：0.8%；7.7% vs 8.5%；）。此外，在THEMIS-PCI亞組分析中，與阿司匹林相比，替卡格雷聯(lián)合阿司匹林將MACE相對風(fēng)險降低了15%。該研究中，替卡格雷的安全性結(jié)果與該藥已知的安全概況一致。在THEMIS和THEMIS-PCI亞組分析中均觀察到出血事件的風(fēng)險增加。
冠心病（CAD）是最常見的心臟病類型。缺血性心臟病是導(dǎo)致男性因殘疾而喪失健康壽命的主要原因，也是女性因殘疾而喪失健康壽命的第二大原因。同時患有CAD和T2D的患者，其動脈粥樣硬化的疾病負(fù)擔(dān)明顯高于無T2D的CAD患者。來自THEIMS試驗和THEMIS-PCI亞組分析的結(jié)果分別發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》和《柳葉刀》。目前，歐盟、日本、中國的監(jiān)管審查正在進(jìn)行中，以基于THEIMS試驗結(jié)果擴(kuò)大Brinlinta的適應(yīng)癥。