替米沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)，于2018年5月獲得美國食品藥物管理局(FDA)的批準(zhǔn)，用于治療貓的高血壓。它也被用在犬（標(biāo)簽外）

自1995年以來，ARB已被用于治療人類原發(fā)性高血壓，并作為慢性腎臟疾病和心力衰竭的輔助治療。人類醫(yī)學(xué)中常用的ARB包括氯沙坦、纈沙坦和替米沙坦。然而，它們在獸醫(yī)中的使用目前是有限的。很少有獸醫(yī)研究替米沙坦。因此，本文的目的是對替米沙坦的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，并總結(jié)目前已發(fā)表的關(guān)于替米沙坦在獸醫(yī)中應(yīng)用的報道

高血壓的病理生理學(xué)

在犬貓中，原發(fā)性高血壓是罕見的，通常繼發(fā)于其他疾病過程。在貓身上，全身性高血壓和蛋白尿是慢性腎臟疾病(CKD)和未經(jīng)治療的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥的常見并發(fā)癥。在犬中，全身性高血壓和蛋白尿可繼發(fā)于CKD，但也可繼發(fā)于其他情況，包括急性腎損傷、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)、糖尿病和嗜鉻細(xì)胞瘤。在犬貓中，全身性高血壓可導(dǎo)致全身終末器官損害，導(dǎo)致但不限于腎功能下降、蛋白尿、視網(wǎng)膜病變、腦病、中風(fēng)和左心室向心性肥厚。在患有CKD的犬和貓中，蛋白尿的程度與中位生存期呈負(fù)相關(guān)

血管緊張素II是一種肽類激素，在某些疾病過程中上調(diào)，對全身有多種影響(方框1)。血管緊張素II是通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)產(chǎn)生的。在患有慢性腎臟病和心臟病的犬貓中，血管緊張素II的產(chǎn)生是對RAAS的慢性刺激的反應(yīng)。慢性RAAS激活最終會增加血管緊張素II和醛固酮的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致腎小球高血壓，并導(dǎo)致腎小球肥大和硬化。此外，血管緊張素II和醛固酮會增加心臟的前負(fù)荷和后負(fù)荷，并導(dǎo)致心肌炎癥和纖維化，進(jìn)一步加劇疾病狀態(tài)

血管緊張素Ⅱ主要作用于全身血管緊張素Ⅱ1型和2型受體(AT1和AT2)。AT1介導(dǎo)醛固酮的產(chǎn)生及其有害影響。AT2受體的激活可導(dǎo)致腎臟和心臟的保護(hù)作用，包括全身血管擴(kuò)張、利鈉、抑制腎素釋放，以及對炎癥、缺血和纖維化的腎臟保護(hù)考慮到AT1和醛固酮對腎臟疾病和/或充血性心力衰竭動物的負(fù)面影響，減少血管緊張素II和醛固酮的產(chǎn)生是治療的目標(biāo)

藥理學(xué)與藥代動力學(xué)

替米沙坦是一種選擇性AT1受體拮抗劑，可阻斷血管緊張素II的作用。體外研究表明，替米沙坦與AT1受體解離緩慢，是一種不可逾越的拮抗劑。因此，這種受體拮抗作用是持久的

在人類中，口服食物后，替米沙坦的生物利用度降低了20%。在貓身上，口服后的生物利用度為33%，不受食物的影響。血漿濃度大約在20到30分鐘達(dá)到峰值，半衰期大約為8小時。在犬身上，目前還不清楚生物利用度是受喂食還是禁食的影響，絕對生物利用度也是未知的?？诜蠹s45分鐘血藥濃度達(dá)到峰值，半衰期約為5.4小時。

替米沙坦是親脂性的，在犬身上，98%以上與血漿蛋白結(jié)合，但對貓來說，這一信息尚不清楚。替米沙坦是通過葡萄糖醛酸作用代謝的，這在使用貓肝微粒體的體外研究中是有效的。它在很大程度上是原封不動地在糞便中排出

適應(yīng)癥和用途

替米沙坦主要用于貓，盡管一些病例報告了它在犬身上的標(biāo)簽外使用。它被標(biāo)記為治療貓的全身性高血壓和蛋白尿，并已被用于治療犬的全身性高血壓和蛋白尿。它可以被添加到慢性心力衰竭的治療方案中，特別是在那些不能耐受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑的動物身上。替米沙坦也有抗癌作用

替米沙坦作為10 mg/mL的口服溶液在美國和歐盟被批準(zhǔn)用于控制貓的全身性高血壓。在犬和貓身上，ACE抑制劑只有輕微的降壓作用。在對健康貓的研究中，替米沙坦降低了收縮壓。它比貝那普利、厄貝沙坦和氯沙坦更有效地阻斷對外源性血管緊張素I的收縮壓反應(yīng)。此外，一份病例報告強(qiáng)調(diào)了使用替米沙坦治療因氨氯地平而繼發(fā)牙齦增生的貓全身性高血壓的有效性。在犬身上，替米沙坦與氨氯地平聯(lián)合使用來控制對標(biāo)準(zhǔn)高血壓療法難以控制的全身性高血壓

接受替米沙坦治療的患者應(yīng)定期監(jiān)測血壓。事實上，對于接受任何降壓藥物治療的患者，應(yīng)該在開始或改變劑量后7至10天重新檢查血壓，并根據(jù)患者的穩(wěn)定性和高血壓的嚴(yán)重程度每1至4個月定期監(jiān)測一次

除了治療高血壓，自2014年以來，歐盟已經(jīng)批準(zhǔn)替米沙坦作為4mg/mL的口服液用于治療繼發(fā)于CKD的貓蛋白尿。據(jù)報道，對于犬和貓，ACE抑制劑可以減少蛋白尿，但并不能延長存活時間。在降低慢性腎臟病貓的蛋白尿方面，替米沙坦的效果并不比貝那普利差。在一個病例報告中，當(dāng)替米沙坦加入治療方案時，一只最初用貝那普利治療的犬的難治性蛋白尿得到了成功的治療。貝那普利停藥后，最終單獨(dú)使用替米沙坦控制了犬的蛋白尿

慢性心力衰竭導(dǎo)致血管緊張素II的產(chǎn)生增加。目前，依那普利是唯一標(biāo)記的用于治療犬心臟病的ACE抑制劑。ACE抑制劑，而不是ARB，可以抑制緩激肽的分解，從而導(dǎo)致血管擴(kuò)張和利鈉。然而，ACE抑制劑可能會導(dǎo)致不完全的神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯，因為血管緊張素I到血管緊張素II的轉(zhuǎn)化可以由ACE以外的酶來完成。在一項針對接受ACE抑制劑治療心臟病和心力衰竭的犬的研究中，RAAS阻斷大約有30%是不完全的。因此，像替米沙坦這樣的ARB可能會產(chǎn)生更有效的神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯，盡管一項關(guān)于接受替米沙坦治療的小樣本健康犬的研究顯示，RAAS阻斷是不完全的

在人類醫(yī)學(xué)中，ARB僅推薦給對ACE抑制劑不耐受的患者。ACE抑制劑在人類中的副作用包括咳嗽、低血壓、腎功能障礙和血管性水腫(發(fā)生率高達(dá)0.7%)。對于獸醫(yī)患者，依那普利在犬身上的副作用很少有報道，包括胃腸道不適(厭食、腹瀉、嘔吐)、嗜睡、低血壓、腎功能障礙和高鉀血癥。因此，替米沙坦可能對那些不能耐受ACE抑制劑的動物有用

對于上述標(biāo)準(zhǔn)治療無效的蛋白尿患者，ACE抑制劑和arb聯(lián)合治療可能是有益的，但人類的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療可降低腎小球濾過率，并與低血壓、高鉀血癥和急性腎功能衰竭相關(guān)。如有聯(lián)合治療的需要，建議常規(guī)監(jiān)測腎指標(biāo)和血壓

替米沙坦也可能具有抗癌特性。它是一種過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPARγ)激動劑。激活PPARγ可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。替米沙坦在體外和體內(nèi)研究中都顯示出抗癌特性。目前的信息基于人類醫(yī)學(xué)；需要研究來確定替米沙坦在獸醫(yī)中作為抗癌劑的療效

副作用和預(yù)防措施

FDA報告的貓類替米沙坦副作用包括嘔吐、高脂血癥、體重減輕、腹瀉、嗜睡、食欲下降、非再生性貧血、脫水、視網(wǎng)膜病變和低血壓。因為貧血是報告的副作用，由于貧血是一種已報道的副作用，建議每3至6個月進(jìn)行一次血液學(xué)參數(shù)的常規(guī)監(jiān)測，具體取決于基線值。如果發(fā)現(xiàn)低血壓，應(yīng)定期監(jiān)測血壓并相應(yīng)調(diào)整劑量。在臨床研究中，替米沙坦的不良反應(yīng)包括胃腸道問題(嘔吐、腹瀉、反流)，但不需要改變劑量或退出研究。替米沙坦還沒有在6個月以下的貓或懷孕或哺乳期的貓身上進(jìn)行安全性和有效性評估。雖然還沒有對犬的安全性進(jìn)行正式研究，但也沒有不良反應(yīng)的報道

在人類中，替米沙坦會增加血清地高辛水平；因此，如果同時使用這些藥物，應(yīng)該監(jiān)測血清地高辛水平。在人類中，替米沙坦的降壓作用可能會因同時使用環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑而減弱。此外，COX-2抑制劑和替米沙坦同時用于血容量不足的患者(包括接受利尿劑治療的患者)和腎功能減退的患者可能會導(dǎo)致腎功能的進(jìn)一步惡化。建議患者定期監(jiān)測腎臟參數(shù)，獸醫(yī)患者也應(yīng)常規(guī)監(jiān)測腎臟參數(shù)。過量服用替米沙坦最嚴(yán)重的后果是低血壓，這可以通過癥狀控制(液體療法、正性肌力藥、血管升壓藥)

總結(jié)

替米沙坦是一種選擇性的AT1受體拮抗劑，因此可以減輕慢性RAAS激活的影響，同時允許血管緊張素II作用于AT2受體，從而誘導(dǎo)其腎臟和心臟保護(hù)作用。替米沙坦能有效降低貓的全身性高血壓和蛋白尿。個別病例報告或病例系列發(fā)現(xiàn)替米沙坦能有效降低犬的蛋白尿和全身性高血壓。還需要進(jìn)一步的研究來評估它在犬身上的臨床有效性、安全性和不良反應(yīng).