【不良反應(yīng)】[1]
各類降糖藥其主要的不良反應(yīng)表現(xiàn)在低血糖和增加體重。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示：維格列汀組與格列美脲組分別治療32周后，兩組在空腹血糖、餐后2h 血糖、HbA1c 等指標(biāo)上無明顯差異，但維格列汀組低血糖發(fā)生率較格列美脲組降低了10 倍。研究發(fā)現(xiàn)維格列汀的耐受性良好，低血糖、體重增加發(fā)生率與安慰劑相似。其不良反應(yīng)主要是頭痛、鼻咽炎、咳嗽、頭暈、出汗多，并且以上不良反應(yīng)均較輕微。
【背景及概述】[1][2]
糖尿病是由遺傳及環(huán)境因素共同作用引起的一種慢性代謝性疾病。中國糖尿病大規(guī)模流行病學(xué)研究顯示中國糖尿病患病率已達(dá)9.7%，糖尿病前期的人群達(dá)到近1.5 億。調(diào)查報(bào)告顯示，我國糖尿病的患病率迅速增長并且發(fā)病年齡前移，在未來的50 年內(nèi)糖尿病仍然是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。目前認(rèn)為2 型糖尿病兩個(gè)主要特征是胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗，隨著病情的進(jìn)展胰島功能逐漸衰退，引起糖負(fù)荷后胰島素分泌量減少，血糖逐漸升高。各種嚴(yán)重的微血管和大血管并發(fā)癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨之增加，有效的控制血糖可延緩并發(fā)癥的發(fā)生并可明顯降低其發(fā)病率及病死率。目前傳統(tǒng)的口服降糖藥一方面對(duì)β 細(xì)胞數(shù)目減少及功能衰竭這病因缺乏靶向治療，另一方面各種藥物低血糖、胃腸道反應(yīng)和體重增加等不良反應(yīng)不僅降低了患者的依從性，使血糖的控制難以奏效，而且增加了患者合并心血管疾病及低血糖死亡的風(fēng)險(xiǎn)。
維格列汀作為DPP-IV抑制劑通過其獨(dú)特的作用機(jī)制在降低血糖的同時(shí)能保護(hù)β 細(xì)胞，延緩2 型糖尿病的進(jìn)展，加之其低血糖發(fā)生率低及不增加體重等優(yōu)點(diǎn)，必然使其在糖尿病治療領(lǐng)域中發(fā)揮重大作用。維格列汀( vildagliptin) 化學(xué)名為( S) -1-［2-( 3-羥基金剛烷-1-氨基) 乙?；葸量┩?2-甲腈，是由諾華制藥公司開發(fā)的一種二肽基肽酶IV( DPPIV)抑制劑類口服降糖藥。于2007 年9 月經(jīng)歐盟批準(zhǔn)上市，臨床上用于治療2 型糖尿病。本品通過選擇性抑制DPP-IV 而減少胰高血糖素樣肽-1( GLP-1) 體內(nèi)的失活，促使胰島細(xì)胞產(chǎn)生胰島素的同時(shí)，降低胰高血糖素濃度，從而降低血糖。該藥耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)且對(duì)體重?zé)o明顯影響，聯(lián)合用藥都有明顯的降糖作用。
【藥理作用】[1]
作為一種有效的DPP-IV抑制劑，維格列汀能可逆的與DPP-IV結(jié)合形成復(fù)合物，抑制DPP-IV的活性，增加活性GLP-1 的濃度，并改善其活性，進(jìn)而通過GLP-1 如下作用機(jī)制降糖： ①刺激胰島β 細(xì)胞的胰島素分泌；②抑制胰島α 細(xì)胞胰升糖素分泌，減少肝葡萄糖輸出；③延緩胃內(nèi)容物排空；④改善外周組織對(duì)胰島素的敏感度；⑤抑制食欲及攝食。有研究顯示，維格列汀作為DPP －IV抑制劑在減少β 細(xì)胞凋亡的同時(shí)還能夠刺激胰島β 細(xì)胞的增殖及分化、增加胰島素敏感度。維格列汀不僅可以通過增加GLP-1 的濃度，刺激胰島β 細(xì)胞以葡萄糖濃度依賴的方式分泌胰島素，還可以調(diào)節(jié)胰島α 細(xì)胞對(duì)不同血糖狀態(tài)的反應(yīng)：在高血糖情況下可明顯抑制胰高血糖素分泌，而低血糖狀態(tài)時(shí)胰高血糖素的分泌顯著增加。也有研究證實(shí)，維格列汀組較安慰劑組可增加胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)( HOMA-β) ，同時(shí)降低血漿胰島素原/胰島素比值。由得出，維格列汀對(duì)血糖的調(diào)節(jié)是通過胰島α 細(xì)胞、β 細(xì)胞共同起作用的。
【藥代動(dòng)力學(xué)[1]
維格列汀是一種高選擇性、競(jìng)爭性、可逆的DPP-IV抑制劑，研究顯示，口服維格列汀可迅速吸收，在體內(nèi)1～2h 達(dá)到藥物高峰，口服生物利用度為85%。其血漿半衰期約為90min，對(duì)DPP-IV達(dá)到抑制作用時(shí)間在口服給藥后30min，并且12h 可將DPP-IV活性減少50% 以上。其體內(nèi)過程具有線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，多劑量給藥時(shí)未出現(xiàn)藥物蓄積現(xiàn)象，且其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)不受飲食影響。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)( RCT) 中，37 例2 型糖尿病患者服用維格列汀100mg 每天1 次，治療4 周，經(jīng)觀察服藥后45min，維格列汀抑制DPP-IV活性達(dá)98% ，服藥后24h 仍可觀察到該藥對(duì)DPP -IV活性起到抑制作用。
【適應(yīng)癥[3]
本品適用于治療2型糖尿?。罕酒房膳c二甲雙胍合用，尤其是當(dāng)單用二甲雙胍使用耐受劑量仍不能有效控制血糖；本品可與磺脲類藥物合用，尤其是當(dāng)單用磺脲類藥物使用耐受劑量仍不能有效控制血糖。
【規(guī)格】[3]
片劑：50mg*
【用法用量】[3]
成人當(dāng)維格列汀與二甲雙胍或噻唑烷二酮類藥物合用時(shí)，維格列汀的每日推薦給藥劑量為1000mg。
【藥物相互作用】[3]
1. 臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，將維格列汀與口服抗糖尿病藥物吡格列酮、二甲雙胍和格列苯脲同時(shí)使用時(shí)，未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的藥代動(dòng)力相互作用。
2. 地高辛（P-糖蛋白底物），華法林（CYP 2C9底物）與維格列汀同時(shí)給藥后，未出現(xiàn)有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。但是，尚未在目標(biāo)人群中進(jìn)行此項(xiàng)研究。
3. 與氨氯地平、雷米普利、纈沙坦和辛伐他汀合用：在健康受試者中還進(jìn)行了維格列汀與氨氯地平、雷米普利、纈沙坦和辛伐他汀的藥物間相互作用研究。
4. 與其他口服降糖藥類似，維格列汀的降糖作用可能會(huì)受到某些特定藥物的影響而減弱，這些藥物包括噻嗪類利尿劑、皮質(zhì)激素、甲狀腺激素和擬交感神經(jīng)藥物。
【注意事項(xiàng)】[3]
1）本品不能作為胰島素的替代品用于需要補(bǔ)充胰島素的患者。
2）本品不適用于1型糖尿病患者，亦不能用于治療糖尿病酮癥酸中毒。
3）腎功能不全的患者：由于本品在中度或重度腎功能不全患者或需要接受血液透析治療的終末期腎臟疾?。‥SRD）患者中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限，因此不推薦此類患者使用本品。
4）肝功能不全的患者：肝功能不全患者，包括開始給藥前血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）大于正常值上限（ULN）3倍的患者不能使用本品。
5）心力衰竭：在紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)為I-II級(jí)的充血性心力衰竭患者中，使用維格列汀的經(jīng)驗(yàn)有限，因此這類患者應(yīng)慎用維格列汀。
6）皮膚疾?。涸诤镏羞M(jìn)行的維格列汀臨床前毒理學(xué)研究中，曾有出現(xiàn)于四肢的皮膚損傷報(bào)告，包括水皰和潰瘍。
【孕婦及哺乳期婦女及兒童用藥】[3]
1. 維格列汀用于妊娠婦女的相關(guān)數(shù)據(jù)較少。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，高劑量維格列汀已顯示有生殖毒性。對(duì)人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)未知。由于缺乏在人類中應(yīng)用數(shù)據(jù)，因此在妊娠期不可使用本品。目前尚不知曉維格列汀在人類中是否通過乳汁分泌。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，維格列汀能夠通過乳汁分泌。因此，在哺乳期不可使用本品。
2. 因缺乏安全性和有效性數(shù)據(jù)，本品不推薦在兒童和青少年患者中使用。
【制備】[2]
以L-脯氨酸為起始原料，經(jīng)Boc 保護(hù)、酰胺化、脫水、脫保護(hù)成鹽、N-氯乙?；? S) -1-( 2-氯乙?；? -2-氰基吡咯烷( 2) ，最后與3-氨基-1-金剛烷醇縮合即得目標(biāo)產(chǎn)物維格列汀。目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)質(zhì)譜、核磁共振氫譜、碳譜等確證，總收率32%，產(chǎn)品純度99.8%以上。結(jié)論： 改進(jìn)后的工藝操作簡單，產(chǎn)率較高，產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【主要參考資料】
[1] 盧林林, 王養(yǎng)維. 糖尿病藥物治療新靶點(diǎn)——維格列汀[J]. 醫(yī)學(xué)研究雜志, 2014, 43(4): 179-181.
[2] 楊金路, 王秋艷, 張勇. 維格列汀的合成路線改進(jìn)[J]. 中國新藥雜志, 2015, 24(11): 1295-1297.
[3] 維格列汀片說明書