心力衰竭（簡稱心衰）是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征，主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難和液體潴留。全球患病人數(shù)估計(jì)有2600萬人，中國心衰患病人數(shù)預(yù)計(jì)在400萬人左右，心衰是65歲以上人群住院治療的主要原因，診斷后的一年和五年死亡率分別是28%和59%，目前每年全球心衰治療費(fèi)用約1080億美元。是當(dāng)今最重要的心血管病之一。

盡管心衰治療藥物較多，但患者仍面臨著死亡高風(fēng)險(xiǎn)且生活質(zhì)量差。1970-2000年，心衰治療新藥上市較多，最近十多年來，因?yàn)樾难芩幬镩_發(fā)的成功率較低，且藥物安全要求較高，心衰治療方面幾無進(jìn)展，此前諾華開發(fā)的心血管藥物serelaxin就因?yàn)榘踩詥栴}，被FDA和歐盟拒之門外。

圖1 心衰在研藥物開發(fā)靶點(diǎn)

圖2 心衰藥物在研情況

諾華在2008年11月發(fā)現(xiàn)LCZ696，隨后開展了一系列臨床試驗(yàn)，由于顯著性的有效性和安全性數(shù)據(jù)，LCZ696在2015分別獲得EMA和FDA的加速審評和快車道資格，是首個(gè)獲得EMA加速審評資格的心血管藥物，并分別于2015.7.17、2015.11.19獲得FDA和EMA批準(zhǔn)上市。

圖3  LCZ696藥物開發(fā)歷程

LCZ696是由纈沙坦和sacubitril（分子量為1:1）組成的復(fù)合物，是一種雙效血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑。與其他心衰藥物只抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）相比，LCZ696通過加強(qiáng)對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)（NP系統(tǒng)）保護(hù)，同時(shí)抑制RAAS的過度活躍的有害影響。

表2 LCZ696的藥物信息

藥物的有效性

諾華開展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中Ⅲ期的PARADIGM-HF試驗(yàn)是在心衰患者群體中開展的有史以來規(guī)模的研究，為LCZ696提供了非常具有說服力的臨床數(shù)據(jù)。

表3  LCZ696 Ⅲ期PARADIGM-HF臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)

對各治療組隨訪27個(gè)月，發(fā)現(xiàn)LCZ696與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理ACE抑制劑依那普利治療組相比，從治療早期便表現(xiàn)出了可持續(xù)的治療利益：

（1）心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%（p=0.00004）；

（2）心臟衰竭住院率降低21%（p=0.00004）；

（3）全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低16%（p=0.0005）；

（4）總體而言，綜合衡量心血管死亡或心臟衰竭住院主要終點(diǎn)，風(fēng)險(xiǎn)降低20%（p=0.0000002）。

基于強(qiáng)勁的中期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(huì)建議提前結(jié)束試驗(yàn)，諾華提前5個(gè)月于2014.3.28終止心衰藥物L(fēng)CZ696III期試驗(yàn)。

表4 LCZ696 Ⅲ期PARADIGM-HF臨床試驗(yàn)結(jié)果

雖然PARADIGM-HF研究的目標(biāo)患者為射血分?jǐn)?shù)降低的人群，這類患者的心肌不能有效地收縮，為了進(jìn)一步證明藥物的安全有效性和擴(kuò)大使用人群，諾華也在計(jì)劃開展其他的臨床試驗(yàn)，包括一項(xiàng)用于射血分?jǐn)?shù)有保留的小規(guī)?；颊呷巳?，這類患者的心室在需要時(shí)不能松弛。

表5  LCZ696的其他臨床試驗(yàn)

藥物的安全性

LCZ696顯示出比常規(guī)藥物的更高安全性，治療患者除了較少腎損傷、腎功能不全、高鉀及咳嗽等常規(guī)不良反應(yīng)，低血壓及非嚴(yán)重性腫脹的副作用更低。

綜上所述，LCZ696顯著降低心血管死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，療效和安全性超越臨床標(biāo)準(zhǔn)藥物依那普利（enalapril），使該藥成為過去10年中心臟病學(xué)領(lǐng)域取得的最重要的進(jìn)展之一，同時(shí)在未來數(shù)年，心血管領(lǐng)域?qū)o任何藥物能與LCZ696抗衡。

一些分析師預(yù)測，LCZ696銷售峰值高達(dá)80億美元，鑒于LCZ696降低心血管關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)越表現(xiàn)，德意志銀行分析師預(yù)計(jì)該藥的銷售峰值將達(dá)到60億美元。盡管各方數(shù)據(jù)稍有差異，但毫無疑問的是，LCZ696將成為超級重磅明星，引領(lǐng)心血管治療大跨步進(jìn)入新的時(shí)代。

盡管LCZ696的安全有效性數(shù)據(jù)非常顯著，并且獲得了美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）、美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）和美國心衰學(xué)會(huì)以及歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）聯(lián)合發(fā)布的心力衰竭新指南的I類推薦，但是上市銷售業(yè)績離預(yù)期存在較大差距。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年銷售額為2100萬美金，其中第四季銷售額為500萬美金；2016年上半年銷售額為4900萬美金，季銷售收入1700萬美元，未達(dá)到預(yù)期的2000~3000萬美元，第二季銷售額為3200萬美金，第三季度繼續(xù)增長，銷售額為5300萬美金。銷售額達(dá)不到預(yù)期的原因主要有：

1. 藥物定價(jià)過高，美國每日費(fèi)用為$12.5，歐盟每日費(fèi)用為€5-5.5，差不多年費(fèi)用為$4560，纈沙坦藥物每年費(fèi)用為$48；

2. 心臟醫(yī)生依舊使用傳統(tǒng)老藥（依那普利），諾華針對處方醫(yī)生的營銷尚未全面展開；

3. 藥物納入醫(yī)保目錄的時(shí)間比較晚，并且藥物報(bào)銷比例低。

盡管銷售啟動(dòng)較慢，未達(dá)到預(yù)期，伴隨著新一輪有力促銷、藥物進(jìn)入醫(yī)藥目錄及廣告攻勢，諾華和醫(yī)藥分析師還是對Entresto基于厚望，Clarivate Analytics（原湯森路透知識產(chǎn)權(quán)與科技）給出2020年銷售達(dá)30億美元的預(yù)測。諾華也宣布在50個(gè)國家開展40個(gè)臨床試驗(yàn)計(jì)劃，同時(shí)將探索新的定價(jià)和支付方式。分析師仍然認(rèn)為藥物的銷售峰值為50億美金。

圖4 LCZ696銷售預(yù)計(jì)

Entresto在中國專利CN101098689B/CN102702119A，諾華已在國內(nèi)獲得臨床批件，但還未獲批上市，而以吉林四環(huán)制藥、正大天晴藥業(yè)、連云港潤眾制藥為代表的一大波中國制藥企業(yè)，經(jīng)3.1/3.2注冊分類，已經(jīng)迅速申報(bào)沙庫比曲纈沙坦，目前也在上市審評階段。

表6 國內(nèi)制藥企業(yè)申報(bào)沙庫比曲纈沙坦情況

思考

LCZ696的上市之路說明在新靶點(diǎn)新機(jī)制為主的研制思路中，組合及老藥新用依然有可能填補(bǔ)臨床空白，但前期開發(fā)省下的時(shí)間和資源要舍得在臨床試驗(yàn)的時(shí)候砸下去，也要有對疾病深刻理解。而心衰用藥的門檻比較高，所以臨床資源強(qiáng)大的藥企才能玩得得心應(yīng)手。