【概述】
克林霉素磷酸酯(Clindamycin phosphate)，商品名Cleocinphosphate，化學(xué)名6-(1-甲基-反-1-丙基-L-2-吡咯烷甲酰胺基)-1-硫代-7(S)-氯-6,7,8-三脫氧-L-蘇式-α-D-半乳辛吡喃糖苷-2-磷酸二氫酯，是克林霉素的半合成衍生物，它在體內(nèi)迅速水解克林霉素而顯示藥理活性。其作用與克林霉素相比，具有抗菌活性高、吸收快、脂溶性及滲透性強(qiáng)、副作用少等特點(diǎn)，體內(nèi)分布廣，組織濃度高，尤以在骨組織中為甚。對(duì)各種革蘭氏陽性菌均有較強(qiáng)的抗菌作用，副作用小。是一種兼有抗厭氧-需氧菌作用的廣譜抗生素。對(duì)肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌及大部分金葡菌甲氧西林耐藥株除外、大多數(shù)厭氧菌均有效。臨床上用于厭氧菌包括脆弱類桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、放線菌等引起的腹腔、盆腔感染,還用于敏感的革蘭氏陽性菌引起的呼吸道、關(guān)節(jié)和軟組織、骨組織、膽道等感染及敗血癥、心內(nèi)膜炎等。
【理化性質(zhì)】
克林霉素磷酸酯，白色結(jié)晶狀粉末，無臭、味苦。易溶于水及稀堿液，微溶于甲醇，幾乎不溶于乙醇及乙醚。
【藥理毒理】
克林霉素磷酸酯為化學(xué)半合成的克林霉素衍生物，它在體外無抗菌活性，進(jìn)入機(jī)體后迅速水解為克林霉素而顯示其藥理活性。故抗菌譜、抗菌活性及治療效果與克林霉素相同，但它的脂溶性及滲透性比克林霉素好，可肌內(nèi)注射和靜脈滴注給藥。與林可霉素相比本品抗菌作用強(qiáng)4-8倍，吸收好、骨濃度高、且對(duì)厭氧菌感染具有良好的療效。本品主要對(duì)革蘭陽性球菌及厭氧菌有很強(qiáng)的抗菌活性，包括革蘭陽性球菌：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌(磷鏈球菌除外)、肺炎鏈球菌、微球菌屬等；厭氧菌：梭狀芽孢桿菌屬、擬桿菌屬、梭狀桿菌屬、丙酸桿菌屬、真桿菌、厭氧球菌等。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
注射給藥可立即獲得高血濃度，然后廣泛分布到組織和體液中，在肺、扁桃體、肝膽、腹腔液、闌尾、前列腺及子宮輸卵管等，均可達(dá)高濃度，尤其骨關(guān)節(jié)組織中濃度較高為其特點(diǎn)。但透過血-腦脊液屏障的能力差，腦組織濃度低。本品進(jìn)入機(jī)體后在血液中堿性磷酸酯酶作用下很快水解為克林霉素。正常人的藥代動(dòng)力學(xué)表明：?jiǎn)未戊o脈滴注0.6g本品，血液中克林霉素立即達(dá)峰值，濃度為11.09±2.02mg/L，8小時(shí)血藥濃度為1.69±0.35mg/L。單次肌內(nèi)注射0.6g，血液中克林霉素1～2小時(shí)達(dá)峰值，濃度為5.92±1.45mg/L，8小時(shí)血藥濃度為2.51±0.91mg/L，有效血濃度可維持8小時(shí)以上。本品給藥后，主要在肝內(nèi)代謝，并經(jīng)膽汁和糞便排泄，糞便中的抗菌活性可在停藥后延續(xù)5天。部分經(jīng)尿排泄。靜脈滴注和肌內(nèi)注射本品0.6g，8小時(shí)排泄率分別為11.72±1.33%和10.51±2.68%。
【制備方法】
以林可霉素鹽酸鹽為原料,在不分離Vilsmeier試劑的情況下選擇性氯化,并在乙醇的飽和氯化氫溶液中析出克林霉素醇合物,然后用原甲酸三乙酯作羥基保護(hù)劑,最后用三氯氧磷(POCl3)作磷酸化試劑,經(jīng)水解反應(yīng),重結(jié)晶得到產(chǎn)物克林霉素磷酸酯.合成路線如圖1所示.
圖1為克林霉素磷酸酯的合成路線
操作步驟如下：
1.克林霉素2的合成 干燥的250ml三頸瓶中,通N2保護(hù),加入20mlDMF及100ml1,2-二氯乙烷,冷卻至0℃,攪拌下滴加20mlPOCl3,滴完后冰浴下保溫約30min后,分批加入20g鹽酸林可霉素1,加完后控溫在10℃左右反應(yīng)1h,室溫反應(yīng)1h,然后油浴下每小時(shí)升溫5～6℃,直到65～70℃,保溫反應(yīng)10h,薄層色譜(TLC)檢測(cè)無原料.冷卻至室溫.
2.克林霉素醇合物3的合成 將上述反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至500ml燒杯中,冰浴冷卻,攪拌下滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為18%的NaOH溶液至pH10～11.轉(zhuǎn)移至分液漏斗中,分出下層有機(jī)相,水相用乙酸乙酯(40ml×3)萃取,合并有機(jī)相,用飽和食鹽水洗至中性,無水Na2SO4干燥.有機(jī)相濃縮至干,加入70ml乙酸乙酯,使之溶解,冷卻下滴加25ml經(jīng)氯化氫飽和的乙醇溶液,析出白色固體.抽濾,并用乙酸乙酯洗滌兩次,70℃烘干,得到白色克林霉素醇合物321g,收率92%,熔點(diǎn)(meltpoint,mp)142～144℃.
3.環(huán)狀原酸酯4的合成 500ml三頸瓶中,分別加入200ml丙酮,20g克林霉素醇合物3,攪拌30min后,向體系中慢慢滴加40ml原甲酸三乙酯,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)18～24h,TLC檢測(cè)至無原料.過濾,濾餅用10ml二氯甲烷,150ml水溶解,靜置分層,分出有機(jī)相,水相用二氯甲烷(30ml×3)萃取.合并有機(jī)相,用無水Na2SO4干燥,減壓濃縮至干.
4.磷酰化物5的合成 在干燥的500ml三頸瓶中,通N2保護(hù),分別加入350ml二氯甲烷,40ml三乙胺,室溫?cái)嚢?0min后,用冰水冷卻至10℃以下,緩慢滴加8.5ml三氯氧磷(POCl3),滴完后室溫保溫1h,再滴加上述用二氯甲烷溶解的環(huán)狀原酸酯4,室溫反應(yīng)4h,TLC檢測(cè)無原料.冰浴下將反應(yīng)液緩慢滴加到質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%的Na2CO3溶液中進(jìn)行中和,分出有機(jī)相,水相用二氯甲烷(100ml×3)萃取,合并有機(jī)相,用Na2SO4干燥,有機(jī)相減壓濃縮至粘稠狀.
5.克林霉素磷酸酯6的合成 將上述粘稠狀物質(zhì)用二氯甲烷溶解,將其滴入10℃的冷水中,并用稀鹽酸調(diào)pH2～3,然后升溫至25～30℃保溫水解4h,TLC跟蹤反應(yīng).水解結(jié)束后,減壓濃縮反應(yīng)液,然后加入50ml無水乙醇共沸.再加入100ml無水乙醇,攪拌,靜置冷卻析晶,過濾,用少量乙醇洗滌,70℃烘干,得到白色固體6。
【應(yīng)用】
克林霉素磷酸酯注射液為無色或微黃色的澄明液體。主要用于由革蘭陽性菌引起的下列各種感染性疾病：
1)扁桃體炎、化膿性中耳炎、鼻竇炎等。
2)急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、肺炎、肺膿腫和支氣管擴(kuò)張合并感染等。
3)皮膚和軟組織感染：癤、癰、膿腫、蜂窩組織炎、創(chuàng)傷、燒傷和手術(shù)后感染等。
4)泌尿系統(tǒng)感染：急性尿道炎、急性腎盂腎炎、前列腺炎等。
5)其它：骨髓炎、敗血癥、腹膜炎和口腔感染等。用于由厭氧菌引起的各種感染性疾病：1)膿胸、肺膿腫、厭氧菌性肺炎。2)皮膚和軟組織感染、敗血癥。3)腹內(nèi)感染：腹膜炎、腹腔內(nèi)膿腫。4)女性盆腔及生殖器感染：子宮內(nèi)膜炎、非淋球菌性輸卵管及卵巢膿腫、盆腔蜂窩組織炎及婦科手術(shù)后感染等。
【用法用量】
可經(jīng)深部肌內(nèi)注射或靜脈滴注給藥。靜脈滴注時(shí)，每0.3g需用50-100ml生理鹽水或5%葡萄糖溶液稀釋成小于6mg/ml濃度的藥液，緩慢滴注，通常每分鐘不超過20mg。1.輕中度感染：成人一日0.6-1.2g，分2-4次給藥(ql2h-q6h)；兒童一日按體重15-25mg/kg，分2-4次給藥(ql2h-q6h)。2.重度感染：成人一日1.2-2.7g，分2-4次給藥(ql2h-q6h)；兒童一日按體重25-40mg/kg，分2-4次給藥(q12h-q6h)。
【不良反應(yīng)】
1)肌內(nèi)注射后，在注射部位偶可出現(xiàn)輕微疼痛。長(zhǎng)期靜脈滴注可出現(xiàn)靜脈炎。 2)胃腸道反應(yīng)：偶見惡心、嘔吐、腹痛及腹瀉。 3)過敏反應(yīng)：少數(shù)病人可出現(xiàn)藥物性皮疹。 4)偶可引起中性粒細(xì)胞減少或嗜酸性粒細(xì)胞增多。 5)少數(shù)病人可發(fā)生一過性堿性磷酸酶、血清氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高及黃疸。 6)極少數(shù)病人可產(chǎn)生假膜性結(jié)腸炎。
【禁忌癥】
克林霉素磷酸酯與林可霉素、克林霉素有交叉耐藥性，對(duì)克林霉素或林可霉素有過敏史者禁用。
【注意事項(xiàng)】
1)克林霉素磷酸酯和青霉素、頭孢菌素類抗生素?zé)o交叉過敏反應(yīng)，可用于對(duì)青霉素過敏者。
2)克林霉素磷酸酯禁與氨芐青霉素、苯妥英鈉、巴比妥類、氨茶堿、葡萄糖酸鈣及硫酸鎂配伍。
3)肝、腎功能損害者慎用。
4)如出現(xiàn)假膜性腸炎，可選用萬古霉素0.125-0.5g口服，一日4次進(jìn)行治療。
【主要參考資料】
[1]孫小虎. 克林霉素磷酸酯合成工藝優(yōu)化[D].合肥工業(yè)大學(xué),2009.
[2]何慧娟. 克林霉素磷酸酯口腔崩解片的研制[D].鄭州大學(xué),2010.
[3]蔣忠良,許凌月,馬東旭,郭一平.克林霉素磷酸酯的合成研究[J].同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2004(12):1693-1695.