【背景及概述】^[1][2]

脂肪肝在臨床上不是單獨(dú)的疾病而是一種臨床癥候群，主要系肝臟發(fā)生脂肪變，會直接對肝功能造成嚴(yán)重影響。肝臟參與脂質(zhì)代謝，其作用為其他器官所不可替代。臨床上需要根據(jù)脂肪肝患者的病況給予針對性的治療才能起到明顯的作用，而由于LOLA 具有激活肝臟解毒的關(guān)鍵酶，并直接參與肝細(xì)胞中氨的代謝，可以對人體有害的自由基進(jìn)行徹底清除，清除肝臟細(xì)胞中的脂肪，同時(shí)能加強(qiáng)肝臟的排毒功能，為肝細(xì)胞提供能量，修復(fù)肝細(xì)胞。因此，臨床上開始逐漸應(yīng)用其治療脂肪肝患者。目前，防治脂肪肝的主要措施包括去除病因、治療原發(fā)病、調(diào)節(jié)飲食結(jié)構(gòu)、運(yùn)動和藥物治療等，但至今仍缺乏理想的特效藥物?？寡趸瘎┻€未被臨床確認(rèn)為真正有效，胰島素增敏劑在改善胰島素敏感性的同時(shí)普遍增加患者體質(zhì)量，存在一定的副作用。

門冬氨酸鳥氨酸（L- ornithine L- aspartate，LOLA）是由門冬氨酸和鳥氨酸形成的穩(wěn)定的二鈦聚合物，門冬氨酸在核酸的合成以及三羧酸循環(huán)中發(fā)揮著重要作用，能夠幫助修復(fù)受損的肝臟細(xì)胞，促進(jìn)生成肝細(xì)胞中的能量。門冬氨酸鳥氨酸鹽是德國麥?zhǔn)希∕erz）制藥研發(fā)的一種治療肝性腦病及其他慢性肝病 的藥物，主要用于急、慢性肝病，如各型肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎后綜合征引起的血氨升 高及治療肝性腦病，如伴隨繼發(fā)性肝臟解毒功能受損或者發(fā)作期肝性腦病，尤其是用于治 療肝昏迷早期或肝昏迷期的意識模糊狀態(tài)。門冬氨酸鳥氨酸在體內(nèi)分解為門冬氨酸和鳥氨 酸，分別作用于尿素合成和谷酰胺合成-兩個(gè)主要的氨解毒途徑。國內(nèi)已有進(jìn)口品種，規(guī)格為10mL：5g的注射液。

【適應(yīng)癥】^[3]

門冬氨酸鳥氨酸治療因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨癥，特別適合治療早期的意識失調(diào)或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。

【規(guī)格】^[3]

顆粒劑：3g

注射劑：10ml：5g，每安瓿(10ml)滴注液中含有門冬氨酸鳥氨酸5g

【用法用量】^[3]

顆粒：除非特別說明，每天1-3次，每次3g，將每包內(nèi)容物溶于足夠的溶液中（如水、茶和果汁），餐后服用。如果需要，可增加劑量也沒有危險(xiǎn)，或隔周與注射用門冬氨酸鳥氨酸交替使用。

注射劑：急性肝炎，每天1至2安瓿，靜脈滴注。慢性肝炎或肝硬化，每天2至4安瓿，靜脈滴注。(病情嚴(yán)重者可酌量增加，但根據(jù)目前的臨床經(jīng)驗(yàn)，每天不超過20安瓿為宜。)對于其他情況除非醫(yī)囑特殊說明，每天用量為至少4安瓿。 對于肝昏迷早期或肝昏迷期出現(xiàn)意識模糊狀態(tài)的患者，應(yīng)該根據(jù)病情的嚴(yán)重程度，在24小時(shí)內(nèi)給予至少8安瓿該藥物。 在使用前應(yīng)該用注射用溶液稀釋，然后經(jīng)靜脈輸入。本品可以和常用的各種注射用溶液混合而不發(fā)生任何問題。由于靜脈耐受方面的原因，每500毫升溶液中不要溶解超過6安瓿該藥物。 輸入速度不要超過每小時(shí)5克門冬氨酸鳥氨酸 (相當(dāng)于1安瓿該藥物)。如果患者的肝功能已經(jīng)完全受損，輸液速度必須根據(jù)患者的個(gè)體情況來調(diào)整，以免引起惡心和嘔吐。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[3]

門冬氨酸鳥氨酸可提供尿素和谷氨酰胺合成的底物。谷氨酰胺是氨的解毒產(chǎn)物，同時(shí)也是氨的儲存及運(yùn)輸形式；在生理和病理?xiàng)l件下，尿素的合成及谷氨酰胺的合成會受到鳥氨酸、門冬氨酸和其他二羧基化合物的影響。鳥氨酸幾乎涉及尿素循環(huán)的活化和氨的解毒的全過程。在此過程中形成精氨酸，繼而分裂出尿素形成鳥氨酸。門冬氨酸參與肝細(xì)胞內(nèi)核酸的合成，以利于修復(fù)被損壞的肝細(xì)胞。另外，由于門冬氨酸對肝細(xì)胞內(nèi)三羧酸循環(huán)代謝過程的間接促進(jìn)作用，促進(jìn)了肝細(xì)胞內(nèi)的能量生成，使得被損傷的肝細(xì)胞的各項(xiàng)功能得以恢復(fù)。

【藥代動力學(xué)】^[3]

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：10名空腹健康受試者口服單劑量5g門冬氨酸鳥氨酸（血濃測定間隔與靜脈滴注相同），在服藥后30至60分鐘鳥氨酸達(dá)到峰濃度，比基線值高5倍并在7小時(shí)內(nèi)降到基線水平，鳥氨酸藥時(shí)曲線下面積（AUC）為1143μmol·h/L。與靜脈滴注相似，生物利用度約為82％。 口服門冬氨酸鳥氨酸在上消化道幾乎完全分解為鳥氨酸和門冬氨酸，其主要代謝產(chǎn)物從尿中排泄。

【不良反應(yīng)】^[3]

門冬氨酸鳥氨酸口服無明顯的不良反應(yīng)。少數(shù)病患者可能出現(xiàn)惡心、嘔吐或腹脹等，停藥后自動消失。

【注意事項(xiàng)】^[3]

1. 在大量使用門冬氨酸鳥氨酸時(shí)，注意監(jiān)測血及尿中的尿素指標(biāo)。

2. 請置于兒童夠不到處。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】^[3]

門冬氨酸鳥氨酸安全性尚未確定。動物實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)其有生殖毒性作用。

【兒童用藥】^[3]

用量酌減，請遵醫(yī)囑

【合成】^[4][5]

方法1：一種門冬氨酸鳥氨酸的制備方法，具有以下步驟：

①將L-鳥氨酸鹽酸鹽溶解于水中，經(jīng)脫鹽處理后，得到L-鳥氨酸水溶液；

②向步驟①得到的L-鳥氨酸水溶液中加入L-天門冬氨酸并攪拌至反應(yīng)完全，得到含有門冬氨酸鳥氨酸的水溶液，然后旋蒸除水，并控制門冬氨酸鳥氨酸濃度為15wt%～35wt%，最后加入有機(jī)溶劑，冷卻析晶，得到門冬氨酸鳥氨酸粗品；

③對步驟②得到的門冬氨酸鳥氨酸粗品進(jìn)行精制，得到門冬氨酸鳥氨酸成品。

方法2：一種門冬氨酸鳥氨酸的制備方法，包括以下步驟：

步驟一：以L-鳥氨酸醋酸鹽和L-門冬氨酸為起始原料，加入縛酸劑碳酸銨中和L-鳥氨 酸醋酸鹽的醋酸根，得到游離的L-鳥氨酸；L-鳥氨酸和L-門冬氨酸反應(yīng)，生成二者的鹽，即門冬氨酸鳥氨酸；

步驟二：然后利用門冬氨酸鳥氨酸和醋酸銨在析晶溶劑中溶解性的差異除去醋酸銨，得到純的門冬氨酸鳥氨酸；

【主要參考資料】

[1]  張志華; 顧天翊; 陳柳瑩; 陸倫根.門冬氨酸鳥氨酸治療脂肪肝療效Meta 分析實(shí)用肝臟病雜志,2018.

[2] 王婷; 朱艷; 蔡大川. 門冬氨酸鳥氨酸顆粒劑對慢性肝病患者血清谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平調(diào)控作用. 海南醫(yī)學(xué), 2018, 4: 006.

[3] 門冬氨酸鳥氨酸說明書.

[4] 虞小平;殷侃;吳燕楓;尹文娟;吳曉波. 門冬氨酸鳥氨酸的制備方法. CN201410118533.X，申請日2014-03-27

[5] 楊軍營. 門冬氨酸鳥氨酸的制備方法 . CN201611121119.X ，申請日2016-12-08