背景及概述^[1]

美登醇是美登素類化合物(Maytansinoids)的共同母體,后者為前者的酯類,普遍顯示抗癌作用。美登醇已由日本學(xué)者經(jīng)發(fā)酵途徑大量獲得并轉(zhuǎn)變成美登素類化合物。美登素類藥物及其衍生物是微管組裝極強(qiáng)的抑制劑，在亞納摩爾水平就可以表現(xiàn)出抗有絲分裂效應(yīng)，且其ED50(有效劑量)在10^-5～10^-4μg/mL之間，是一種理想的抗癌藥物，其中已上市的ADC藥物中，羅氏的Kadcyla(上市時間為2013年)的生物活性藥物部分采用的就是美登素類藥物(DM1)。

美登醇與雙巰基基N-甲基丙氨酸發(fā)生酯化反應(yīng)得到100％差向異構(gòu)化的雙巰基基中間體；第二步為柱層析得到C3為S構(gòu)型的雙巰基中間體；第四步再進(jìn)行還原得到美登素DM1。

制備^[1]

以安斯菌素P3為原料制備美登醇。向配有溫度計和滴液漏斗的反應(yīng)瓶中加入100gAP3，然后將500ml無水四氫呋喃加入到反應(yīng)瓶中，在-10℃到10℃氮氣保護(hù)下，滴加濃度為1mol/L的LiAl(t-Bu)₃H四氫呋喃溶液。待LiAl(t-Bu)₃H四氫呋喃溶液滴加完畢，反應(yīng)液控制在-10℃到10℃，攪拌2到5小時，反應(yīng)液進(jìn)一步冷卻到0℃到4℃，滴加150ml水。水滴加完后，反應(yīng)液在-10℃到10℃的溫度條件下，攪拌30分鐘，然后加入200ml含有質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1％甲酸的乙酸乙酯溶液，待充分反應(yīng)后，經(jīng)過濾除去白色沉淀物，將濾液濃縮得白色泡沫固體，然后在甲醇/二氯甲烷1％到4％梯度下進(jìn)行柱層析，得到白色固體狀的66g美登醇，產(chǎn)率為87％。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN201410579898.2 一種化合物及其制備方法以及美登素DM1的制備方法