概述^[1]

2?氯?7H?吡咯并[2，3?d]嘧啶是一種重要的藥物中間體，報道的多種激酶抑制劑均以此為關(guān)鍵中間體。

制備^[1]

下述制備方法反應(yīng)條件比較溫和，每步產(chǎn)率都比較高。并且后處理簡單，易操作，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

化合物VII的合成

化合物VI(1000g，5.32mol，1.0eq.)，三乙胺(2240mL，15.6mol，3.0eq.)和DMAP(65g，0.532mol，0.1eq.)溶于5L EA。在冰浴下，向其中滴加二碳酸二叔丁酯(1160g，5.32mol，1.0eq.)的EA(500mL)溶液。加完后室溫攪拌0.5h。反應(yīng)結(jié)束。將溶劑蒸干，重結(jié)晶(石油醚PE/EA)得到化合物VII白色固體1374g，收率：90％。1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ(ppm)7.72(d，J＝3.3，1H)，6.66(d，J＝3.3，1H)，1.71(s，9H)。

化合物VIII的合成

在10L的反應(yīng)瓶中，加入化合物VII(619g，2.148mol，1.0eq.)，三乙胺(239.1g，2.363mol，1.1 eq.)，鈀碳(10％，12.8g)，EA(7.5L)，在常壓下通入氫氣。反應(yīng)完后，過濾，濃縮，重結(jié)晶(PE/EA)得到化合物VIII白色固體736g，收率：70％，純度：99％。LC?MS(ESI+APCI)Calcd for C6H4ClN3：253.69；found[M+H]+254。1H NMR(400M Hz，CDCl3)δ(ppm)8.85(s，1H)，7.69(d，J＝4.1，1H)，6.61(d，J＝4.0，1H)，1.71(s，9H)。

化合物I即2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成

10L四口瓶，加入化合物VIII(630g，2.48mol，1.0eq.)，DCM(2.7L)，在冰浴下加入TFA(857g，7.51mol，3.0eq.)。加完后室溫反應(yīng)3h.濃縮后，倒入冰水中，不斷攪拌，有固體析出，用NaOH水溶液調(diào)至中性，過濾，烘干得到化合物I白色固體397g，收率：100％，純度：99％。1H NMR(400M Hz，DMSO?d6)δ(ppm)12.36(br，1H)，7.61(dd，J＝2.4，3.4，1H)，6.64(dd，J＝1.7，3.5，1H)；LC?MS(ESI+APCI)Calcd for C6H4ClN3：153.57；found[M+H]+154.1。

主要參考資料

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201210104835.2 一種合成2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的中間體及其制法